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由HPV疫苗引发的肿瘤标志及肿瘤相关信号通路的介绍
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前一段时间华大基因的董事长汪建因为一段访谈中的关于宫颈癌疫苗的问题在网上引起争论，大家争论的是汪建董事长说的到底对不对？小优随便在在网上一搜，都是这样的字眼……
汪建董事长的言论在网络上引起众多反驳，许多医生也在微博中反对他的观点，科普作家方舟子更是怒怼：要害死人。(视虑频可自行百度……)
备受争议的HPV疫苗（宫颈癌疫苗）自从在国内上市之后，一直处于风口浪尖，到底这个疫苗该不该打，哪些人能打，还是建议了解清楚再去考适不适合自己，毕竟网上也是有这种标题的……
.png) 所以大家还是具体情况具体分析吧，我们还是来说一说宫颈癌本身。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，而肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，所以也称赘生物（neoplasm）。经典的肿瘤研究有六大标志（见下图），小优本期就简单给大家介绍一下：
 【肿瘤经典的六大标志】------------------------------------------------------------------------------------------------
• 持续的增殖信号
癌细胞一方面它自身可以产生生长因子，自给自足；另一方面它可以刺激正常的细胞，去上调生长因子，然后再反馈给自身。负反馈回路的相当作用，正常情况下它的作用是用于弱化各种类型的信号，进而确保细胞内回路的信号流量的平衡，但是这些负反馈机制的缺点就在于能够强化增殖信号，它还可以使增值信号弱化机制的负反馈失灵，比如- PTEN--|PI3K、- mTOR--|PI3→AKT等。有研究表明，由RAS，MYC和RAF等癌蛋白信号过度的增强会引起细胞的抑制，说明持续的高增殖信号，也会导致癌细胞的衰老，从而弱化增殖。
• 回避生长抑制基因
经典的两种增殖抑制物——TP53和RB，作为生长抑制的两个重要开关，TP53是作为接受胞内抑制信号的蛋白，RB是作为转导胞外抑制信号，他们的缺失会导致细胞发展成肿瘤。
• 激活浸袭与转移
侵袭和转移的多个步骤已经被划分为一系列独立的步骤，通常称作是侵袭-转移级联。这种描述引发了一系细胞生物学变化方面的构想，癌细胞变化起始于局部侵袭，接着癌细胞渗入周围的血管和淋巴管，通过淋巴或血液系统的转运，接着癌细胞会从这些管道的网眼中逃脱，进入远端组织的薄壁组织中（外渗），形成癌细胞小结节（微转移），最后微转移病变成长为肉眼可见的肿瘤。还有一种被称作是"上皮间质样转变（EMT）"的进化调节程序与转换上皮细胞有着明显的关系，作为转移上皮细胞的一种途径，它能够转换细胞并使其获得侵袭，抗凋亡，散布的能力。通过增加一个包括胚胎形成和伤口修复的处理过程，癌细胞随之就具备了侵袭和转移的属性。在侵袭和转移的过程上，癌细胞能够在不同程度上短暂或永久地激活多方面的EMT程序。
• 无限增殖
细胞想要完成无限增殖，要突破两个增殖屏障，一个是进入典型的不可逆非增殖但可见的状态，即衰老，另一个障碍是危象/凋亡，包括细胞死亡。这两个屏障理论上组成了重要的抗癌防御体系。端粒控制着细胞最终能复制繁殖多少代，而端粒末端转移酶是一种特异的DNA多聚酶，它在无线增值的癌细胞中高度表达，这也是癌细胞可以无限增殖的原因。
• 诱导血管生成
肿瘤的血管生成作用能够生成新的血管，就显示了这种需要。一个值得注意的证据表明血管生成开关由补偿因子控制，这些因子即能够诱导又能抑制血管生成。一些血管生成调节因子能够发出信号蛋白，作用于血管内皮细胞表面的刺激受体或抑制受体。有名的血管生成诱导因子和掏因子分别为血管内皮生长因子A（VEGF-A）和凝血酶敏感蛋白1（TSP-1）。癌基因信号可以上调VEGF基因的表达，从而促进肿瘤的血管生成。还有，其它前血管原信号，如成纤维细胞生长因子（FGF）家族成员，当它们的表达受到长期上调时就会涉及到维持肿瘤血管的形成。
• 抗拒凋亡
程序性细胞死亡作为癌症发展的一个自然屏障的概念已经深入人心，但是抗拒凋亡打破了抑癌的天然屏障。肿瘤细胞进化出一系列可以限制或回避凋亡的机制，最普遍的是Tp53的基因的变化，会影响P53的细胞周期，然后限制或者回避凋亡；还有一种方法就是通过提升抗凋亡因子，（例如Bcl-2、Bcl-xl），或者降低促凋亡因子（例如Bax、Bim），或者提高自身的生存信号（胰岛素样生长因子1/2）的表达水平，或者缩短外部配体诱导的死亡途径，肿瘤也可以限制或者回避凋亡。
自噬与TGF- β信号比较类似，后者在肿瘤生长的早期能够起到抑制作用，而在肿瘤后期会起到促进作用，因此自噬看起来对肿瘤细胞有着拮抗和促进双重作用。在癌症早期，自噬会抑制细胞坏死，产生免疫炎症反应，反倒是会使肿瘤获得生长因子；在癌症晚期， 营养缺乏，放疗和某些细胞毒素药物能够提升自噬水平，这看起来对于癌细胞是一种细胞保护，只是对癌细胞造成损伤，而不是在这些压力诱导条件下增强杀伤力。
后来又发现了新的两个标志，和两大促因特征（见下图）：
 【新发现的两大标志】----------------------------------------------------------------------------------------------
• 避开免疫消灭（免疫逃逸）
关于癌症免疫学的探讨使肿瘤-宿主免疫的相互作用变得简单易懂，如用于清除高度免疫原性癌细胞的免疫系统组件能被前者失活，从而使免疫原性癌细胞很好地避开免疫系统的清除作用。抗肿瘤免疫在人体内作为一个重要的肿瘤形成和演化屏障的基本论证，将免疫逃避作为另外一种新出现的标志，它们能够产生一个重要的关键标志性能力。
• 重构能量代谢
长期且频繁的细胞增殖失控是肿瘤性疾病的本质，其不仅包括细胞增殖控制的下调，还包括相应能量新陈代谢的适应，以适应细胞增殖分化的能量需要。在癌细胞中广泛存在着能量代谢的改变，这作为许多其它癌症相关的特征已经被作为癌症的标志。这种认识产生了一个问题，即细胞内部能量代谢的下调能否因此像六个已经得到广泛认可的关键标志那样，作为一个关键的癌细胞标志性能力。实际上，重新定向的能量代谢在很大程度上是由蛋白质决定的，这些蛋白质与形成关键的癌症标志有关。
【两大促因特征】-------------------------------------------------------------------------------------------------------
• 基因组的不稳定和突变
虽然基因组改变的具体情况因不同的肿瘤类型而有很大的区别，不过大量的基因组维护和修复的缺陷已经在人类肿瘤中被证明，充分的证明表明伴随着这种缺陷，还有分布广泛的不稳定基因和核苷酸序列，基因组的不稳定性是大量人类癌细胞的固有特征。反过来，这还产生了这样的一个结论，即基因组维护和修复的缺陷对于肿瘤来说是选择性的优势，对于其演化来说是必须的，只是因为它们能够加快恶化前细胞的发展速度，积累有利的基因型。正因如此，基因组的不稳定无疑是一个促因特征，与标志性功能的获得有着因果的联系。
• 促肿瘤炎症作用
病理学家们很早以前就认识到一些肿瘤能够密集地进入天生性或获得性免疫系统的杀伤范围，因此可以用来监测非肿瘤组织中出现的炎症条件。在某些情况下，处于肿瘤演化早期的炎症很明显，这些炎症明确具备促进初期肿瘤发展，并使其演化为成熟癌症的能力。此外，炎症细胞还能释放化学物质，特别是活性氧簇，它们对于周边的癌细胞有积极的诱变作用，能够加速癌细胞的基因向更强恶性肿瘤状态的转变。同样，由于炎症有助于核心标志性功能的获得，因此炎症被视作一个促因特征。下面将会在肿瘤微环境方面描述与促因特征有关的细胞。
肿瘤相关信号通路，可分为细胞生长/增殖、免疫、发育、代谢4大类，具体的信号通路如下：
之前我们已经讲过了Hippo signaling和Apoptosis／Autophagy Signaling 您还对哪个肿瘤相关的信号通路感兴趣呢？可以反馈一下，我们会挑选大家比较感兴趣的在下期给大家介绍
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