病理性血管生成，作为多种疾病的显著标志，包括癌症、缺血性疾病以及炎性疾病，一直备受关注。当前，尽管抗血管生成药物在癌症与眼部疾病的治疗中广泛应用，但其疗效提升与耐药性克服仍是临床上面临的重大挑战。因此，探索新的治疗靶点与机制，成为增强抗血管生成药物效能的关键路径。
血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成的核心调控因子，通过与VEGFR2受体的相互作用，触发一系列信号转导过程，进而促进内皮细胞的增殖、迁移及血管形成。与此同时，铜转运系统中的重要成员CTR1，在心血管细胞的多种生理活动中扮演着不可或缺的角色。然而，直至最近，两者的直接联系才由Tohru Fukai和Masuko Ushio-Fukai教授在Nature Cell Biology上发表的研究中得以揭示。他们发现，VEGF刺激下，内皮细胞内的NADPH氧化酶被激活，产生的活性氧（ROS）促使CTR1 189位点半胱氨酸发生氧化，形成与VEGFR2的二硫键复合体，从而增强了VEGFR2的信号转导及血管生成过程。
CTR1在血管生成中的多维度功能探索
1、发育与组织修复中的关键角色：
利用内皮细胞特异性CTR1敲除小鼠（CTR1iECKO），研究人员发现CTR1在视网膜血管生成、下肢缺血修复及皮肤伤口愈合等生理病理过程中的重要性。CTR1的缺失显著延迟了视网膜血管丛的扩张，减少了血管分支与尖端细胞数量，并削弱了VEGF诱导的血管生成反应。
2、体外实验验证CTR1的血管生成效应：
通过体外实验，进一步确认了CTR1对内皮细胞迁移、成管及纤维蛋白凝胶出芽能力的促进作用。同时，CTR1的缺失显著降低了VEGF诱导的MAPK与Akt信号通路激活水平，且这种效应与铜转运功能无直接关联。
CTR1 Cys189亚磺酰化：VEGF信号转导的新机制
研究深入揭示了VEGF如何通过诱导CTR1 189位点半胱氨酸的亚磺酰化，促进CTR1与VEGFR2的结合及共同内化。这一过程中，CTR1 Cys189OH与VEGFR2的Cys1208残基之间形成的二硫键，是驱动VEGF信号转导与血管生成的关键。通过构建突变体及CRISPR–Cas9基因编辑技术，证实了CTR1 Cys189亚磺酰化在促进VEGF信号转导及内皮细胞功能中的非铜转运依赖性作用。
CTR1 Cys189OH在生理病理血管生成中的广泛影响
利用mCtr1(C187A)-KI小鼠模型，研究进一步验证了内源性CTR1 Cys189OH在视网膜血管生成、VEGF诱导的血管生成及组织修复相关血管生成中的关键作用。CTR1 Cys189OH的缺失显著抑制了这些过程中的血管生成反应，凸显了其在血管发育与修复中的核心地位。
总结：
本研究揭示了VEGF通过诱导CTR1 189位点半胱氨酸的亚磺酰化，形成CTR1-VEGFR2二硫键复合体，共同内化并驱动VEGFR2信号转导的新机制。这一发现不仅深化了我们对血管生成分子机制的理解，也为开发新的抗血管生成药物提供了潜在靶点，有望在癌症、缺血性疾病及炎性疾病的治疗中展现广阔前景。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Recombinant Human VEGF R1 Protein(C-Fc) | abs04464-1mg | 1mg |
| VEGF (hBA-165) | sc-4570 | 50ug |
