G蛋白偶联受体（GPCR）作为细胞信号传导的核心元件，已成为当代药物研发的重点靶标。GPCR受体分布广泛，几乎存在于所有类型的细胞中。它们能够感知外界环境中的信号，并将这些信号传递给细胞内部的效应分子，进而调节细胞的生理活动。GPCR受体在调控视觉、嗅觉、免疫反应、代谢调节等多种生命活动中起着关键作用，因此在众多疾病中发挥重要作用，尤其是在代谢疾病、心血管疾病、肿瘤等领域。
药物研发中，以GPCR为靶点的药物占据了约34%的全球市场，并且这一比例仍在增长。作为多种生理功能的调节器，GPCR为科学家提供了广泛的治疗靶点，成为新药研发中不可或缺的焦点。GPCR靶向药物能够通过调控信号传导通路，从根本上干预疾病进程，具有较高的药物开发潜力。
一、GPCR的功能、结构及分类
蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptor, GPCR)是一类在动物细胞中广泛存在的跨膜蛋白，由超过800种成员组成，是哺乳动物中最大的膜蛋白家族。GPCR编码的基因占整个人类基因组的比例超过1%。GPCR在人体中广泛地分布在各种器官，通过激活内部信号通路，影响细胞行为，从而调控机体功能。GPCRs的基本结构由7个跨膜螺旋(Transmembrane, TM)组成，这些螺旋通过细胞内和细胞外的环结构连接(图1)。
图1. GPCR的结构
二、GPCR药物研发的全球现状
目前，GPCR靶向药物占全球药物市场的约34%。这些药物覆盖了多种疾病，包括心血管疾病、代谢性疾病、神经系统疾病以及肿瘤等。FDA已批准的药物中，近半数是基于GPCR的靶点，涵盖了超过500个药物。随着结构生物学、计算机模拟和人工智能等技术的进步，针对GPCR的新药研发进入了高峰期。
现有药物：如治疗高血压的β受体阻滞剂、治疗哮喘的β2受体激动剂、以及治疗抑郁症的5-HT受体调节剂等，都是基于GPCR的成功药物。
新兴领域：在代谢性疾病中，GLP-1受体（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂是目前肥胖症和2型糖尿病的主要治疗靶点。随着双重或多重靶点激动剂（如替尔泊肽）的成功应用，未来针对GPCR的药物组合治疗模式将得到进一步发展。
全球范围内，GPCR药物的研发正在快速推进，特别是在代谢性疾病、神经系统疾病和肿瘤免疫领域的创新药物。新兴技术，如结构解析、药物筛选和AI驱动的药物设计，将加速下一代GPCR靶点药物的上市。
从下图中的全球GPCR研发管线可以看出，各个医药大厂如诺华（Novartis）、辉瑞（Pfizer）、赛诺菲（Sanofi）等，在临床前期、一期、二期、三期及申请上市阶段均有多个GPCR药物在研。
图2：全球GPCR在研情况
三、GPCR在肥胖症和代谢性疾病中的重要作用
随着全球肥胖症和代谢性疾病的发病率逐年上升，GPCR在这些疾病中的作用日益引起研究人员的关注。肥胖是一种由多因素引起的慢性疾病，不仅影响个体的生活质量，还会增加患上糖尿病、心血管疾病、肿瘤等一系列并发症的风险。在肥胖症和代谢性疾病的病理生理过程中，GPCR扮演了调控能量代谢、食欲控制、胰岛素分泌等关键角色。
GLP-1受体（GLP-1R）和减重药物的市场在过去几年经历了显著的增长。GLP-1R激动剂类药物，如利拉鲁肽（Liraglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide），最初主要用于糖尿病治疗，但由于其在减重方面的有效性，逐渐成为减肥治疗的核心。
GLP-1受体（GLP-1R）
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种肠促胰素激素，在调节糖脂代谢中发挥重要作用。GLP-1通过GLP-1受体（GPCR家族的成员之一）来发挥其生物学效应，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空以及减少食欲。这使得GLP-1R成为开发减重药物和糖尿病药物的主要靶点。
GLP-1R药物市场现状：
1、上市药物：
①司美格鲁肽（Wegovy、Ozempic）：司美格鲁肽是目前最为广泛应用的GLP-1受体激动剂之一，经过临床证明在减肥和2型糖尿病管理中具有显著疗效。Wegovy专门用于肥胖或超重的治疗，并在多个市场获得批准。其全球需求迅速增长，尤其是在欧美地区。
②利拉鲁肽（Saxenda）：最早作为糖尿病药物Victoza推出，但后来作为Saxenda用于体重管理，也显示了良好的市场表现，尤其在长期减肥治疗方面备受青睐。
2、在研药物：
多家制药公司正在开发新的GLP-1R激动剂，以提高疗效和减少副作用。例如，诺和诺德公司（Novo Nordisk）正在开发更长效、更强效的GLP-1药物。
GIP/GLP-1双激动剂：Eli Lilly的Tirzepatide是一款同时靶向GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽）的药物，临床数据显示其不仅在糖尿病控制方面效果显著，还具有非常强的减重效果。
四、THUNDER GPCR检测
GPCR下游有众多信号通路参与，代谢疾病中涉及到GPCR下游cAMP检测，磷酸化蛋白如ERK，Insulin Receptor β，生物标志物Insulin等检测，小优为您提供完整解决方案。
图3. 糖尿病信号通路
时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）是一种基于荧光共振能量转移(FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer)和时间分辨荧光(TRF, Time-Resolved Fluorescence)的技术，成为药物研发的利器。
图4. THUNDERTM TR-FRET技术原理
1、第二信使cAMP检测
cAMP是GPCR信号通路中最重要的检测指标，THUNDER提供简单且稳定的cAMP检测试剂盒，采用竞争模型检测细胞cAMP的产生。荧光信号随cAMP的增加而下降。实现1小时快速定量cAMP。
图5：THUNDER cAMP检测原理及操作流程
图6：THUNDER Gs/Gi数据验证展示
2、磷酸化蛋白检测
THUNDER磷酸化蛋白检测采用夹心法，胞内蛋白磷酸化后，抗体识别表位结合，可检测到荧光信号，此时信号强度与磷酸化水平成正比。
图7：THUNDER磷酸化蛋白检测原理及操作流程
图8：THUNDER磷酸化ERK检测数据展示
图9：THUNDER磷酸化Insulin Receptor β（IR-b）检测数据展示
3、生物标志物检测
THUNDER生物标志物（如：Insulin ）检测采用夹心法，抗体识别并结合胰岛素，光源激发荧光供体产生FRET，进而激发受体发射出荧光信号。此时信号强度与胰岛素成正比。
图10：THUNDER Insulin检测原理
图11：THUNDER Insulin检测数据展示
*THUNDER所有生物标志物试剂盒均做过Full validation。
THUNDER™ TR-FRET是增强的TR-FRET技术平台，由加拿大Bioauxilium公司研发。产品均提供全面验证数据。详情可咨询小优。
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