肝癌研究相关信号通路及关键靶点介绍
时间:2024-11-06 10:10:48 浏览次数:308
上期我们为大家介绍了肺癌相关的信号通路和关键靶点,以及mIHC在肺癌研究中的应用。在本期的文章中,小优继续为大家介绍另一个比较热门且经典的癌症:肝癌相关的信号通路及关键靶点。
肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一。肝癌主要分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌是指起源于肝脏的恶性肿瘤,其中最常见的类型是肝细胞癌(HCC),占原发性肝癌的95%左右。HCC通常在潜在的慢性肝病的背景下发展,主要是由丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、非酒精性脂肪性肝炎或酒精使用障碍引起的。肝癌研究有哪些经典的信号通路和关键靶点呢?快来和小优一起看看吧~
一、生长因子相关信号通路
1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)
VEGFR是癌症中一个重要的受体家族,有助于新血管生成和转移性扩散。VEGFR具有一个用于VEGF结合的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。配体结合后,VEGFR激活细胞内受体区域的酪氨酸激酶,使酪氨酸残基磷酸化,并激活下游细胞内信号通路。在5-7%的人类HCC中发现了VEGFA(染色体6p21)的高水平DNA扩增。此外,高VEGF水平与肿瘤血管侵袭及更差的临床结果相关。FDA批准用于治疗晚期HCC患者的大多数分子靶向药物sorafenib,lenvatinib ,regorafenib,cabozantinib和ramucirumab等靶向VEGFR2信号。
涉及生长因子相关通路
2、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)
FGFR是高度保守的跨膜受体,具有酪氨酸激酶活性,可以通过不同的下游途径发出信号(例如,RASRAF和PI3P-AKT级联)。FGFR信号参与肝脏的胚胎发育,是成人伤口愈合和血管生成的关键。在HCC中,高达8%的患者具有高水平的FGF19/FGF4位点的DNA扩增。选择性阻断FGF19在HCC实验模型中显示出抗肿瘤活性。选择性FGFR4抑制剂Fisogatinib也显示出缓解肝癌的效果。
3、转化生长因子(TGF)
TGF-α是一种在肝细胞中正常表达的多肽,促进细胞增殖和转化。TGF-α是EGFR配体,是EGF家族的成员。肝损伤后慢性炎症中分泌的不同细胞因子的联合作用可上调TGF-α 。TGF-α参与肝再生、肝细胞增殖、不典型增生和HCC的发生。TGF-α在MT1/TGF -α转基因小鼠的肝肿瘤形成中证实了其在HCC发病中的作用。其他体内实验也证明了TGF-α和TGF-β途径在HCC形成中的协同作用。
TGF-β信号在细胞增殖、凋亡、分化、迁移和侵袭等过程中发挥着关键作用。但是,除了TGF-β调节肿瘤细胞的直接作用外,它还具有控制周围基质、免疫和炎症过程的相关作用。在包括HCC在内的许多癌症中,TGF-β在肝细胞癌中发挥肿瘤抑制和肿瘤促进的双重作用。
TGF-β信号通路
4、表皮生长因子受体(EGFR)
EGFR是一种参与细胞增殖、分化和存活的跨膜受体。EGFR在人肝硬化组织和HCC中过表达,并与肿瘤复发有关。EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼在HCC实验模型中显示出抗肿瘤活性,然而,这在测试EGFR抑制剂的临床研究中尚未得到证实。这种差异可以部分解释为EGFR在不同细胞类型中的环境特异性作用。
5、胰岛素样生长因子(IGF)
IGF信号参与细胞增殖和细胞凋亡抑制。IGF受体是由两条细胞外α-链和两条细胞内β-链组成的四聚体结构,具有酪氨酸激酶活性。选择性剪接可以产生IGFR的变体,即IRA和IRB。IGF配体与其受体的结合由IGFBPs调节,最终触发PI3K-AKT、MAPK和mTOR通路的下游激活。
IGF通路在20%的早期HCC中被激活,选择性抑制IGF- 1R在HCC实验模型中具有抗肿瘤活性。
二、PI3K-AKT-mTOR
在正常细胞中,PI3K-AKT-mTOR通路调节细胞存活、增殖和分化。mTOR通路对HCC细胞增殖和存活至关重要,其选择性抑制在HCC实验模型中具有抗肿瘤作用。mTOR通路在高达40%的早期HCC患者中激活,主要是通过其配体的过表达。
三、RAF/ERK/MAPK
Raf/MEK/ERK通路调节关键的细胞过程,包括细胞增殖、分化、血管生成和存活。RAS是人类最早发现的致癌基因之一。与邻近的非肿瘤组织相比,HCC组织中MEK1/2的磷酸化水平升高。组成性激活MAPK通路的主要机制是RAS中的致癌突变。MAPK在HCC中激活的主要机制涉及异常表观遗传调控和配体过表达。
四、WNT-β-catenin
WNT-β-catenin通路是高度保守的,是肝脏发育的关键驱动因素。Wnt-β-catenin通路可以通过多种方式异常激活。HCC中最常见的突变是30%的病历中发生β-catenin(CTNNB1)的突变或5-10%的病例中发生AXIN1/2的突变。WNT信号也可以通过SOX1和FZD相关蛋白的异常甲基化、分泌的卷曲相关蛋白的乙酰化、调节性ncrna 或缺氧相关途径激活。
WNT-β-catenin通路
五、JAK/STAT
JAK/STAT信号在细胞增殖、干细胞维持、分化和免疫系统调节中起关键作用。一些研究证实了HCC中该通路的异常激活。在75例hcv相关HCC队列中,发现JAK/STAT通路的几个成员在癌前组织和早期HCC中失调。所有检测的hcc均显示至少两种JAK/STAT抑制剂下调,这表明JAK/STAT通路的无限制激活是肝脏肿瘤发生所必需的。
JAK/STAT信号通路
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抗体
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9655 | PI3 Kinase Antibody Sampler Kit |
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激活剂和抑制剂
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abs812053 | Stattic | STAT3抑制剂 |
在肝癌研究中,使用多重荧光免疫组化技术(mIHC)对关键指标进行检测是常用且高效的研究技术。mIHC和传统的免疫组化相比,具有以下的显著优势:
1. 多靶点同时检测:mIHC技术能够在单个组织切片上同时检测多个靶点,这对于研究肿瘤微环境中的复杂细胞相互作用尤为重要。通过提供细胞或组织内部靶标的空间定位信息,便于理解细胞间的关系和相互作用。
2. 更高的灵敏度和定量能力:mIHC技术具有较大的线性动态范围,通过酪胺信号放大(TSA)技术,mIHC可以显著增强抗原相关的荧光信号,使得低丰度的靶标也能被有效检测。
3. 减少样品消耗:通过在一张切片上进行多靶点分析,mIHC技术减少了对珍贵样品的需求,也适合大规模的生物标志物分析。
肝癌常用的IHC/mIHC的检测指标有:CK,HepPar-1,AFP,Arg-1,HSP70等
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参考文献
【1】Garcia-Lezana T, Lopez-Canovas JL, Villanueva A. Signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Adv Cancer Res. 2021;149:63-101. doi: 10.1016/bs.acr.2020.10.002. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33579428.
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