肿瘤免疫微环境（TIME）

癌症长期以来都是严重困扰人类的棘手难题，近年来，其发病率呈不断攀升态势，且逐渐呈现出年轻化的倾向，在此背景下，一系列崭新的治疗技术持续涌现并历经创新变革。免疫治疗凭借其疗效的稳步提升，成功吸引众多媒体聚焦，进而逐渐走入大众视野并被广泛认知。

免疫治疗旨在激活人体自身的免疫系统，借助机体自身的免疫能力对癌细胞予以剿灭。现阶段，其已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌以及前列腺癌等多种实体瘤的治疗中彰显出极为强劲的抗肿瘤活性，并且已有多个肿瘤免疫治疗药物顺利获得美国 FDA 的临床应用批准。鉴于其非凡的疗效与创新性，《Science》杂志于 2013 年将免疫治疗评定为年度最为关键的科学突破成果。

尽管免疫疗法所取得的成功令人备受鼓舞，众多患者也因之收获显著治疗成效。然而，仍存在部分患者对免疫疗法缺乏响应。伴随技术的持续进步，人们逐步认识到肿瘤微环境中免疫环境所具备的复杂性与多样性，及其对免疫治疗成效所产生的重大影响。通过更为深入地剖析与认知肿瘤免疫微环境，将有利于免疫治疗反应性的优化提升。在本文之中，我们将为大家详尽阐述肿瘤免疫微环境（TIME）的分类状况，以及肿瘤基因型和表现型与 TIME 之间所存在的内在关联。

肿瘤免疫微环境（TIME）分类

依据最新从人体及小鼠模型所获取的数据，TIME 能够被归类为三种中等分辨率的类型：

Infiltrated–excluded（I-E TIMEs）

I - E 型肿瘤免疫微环境（TIME）呈现出免疫细胞广泛分布的态势，然而在肿瘤核心区域的细胞毒性淋巴细胞（CTL）数量却相对匮乏。I - E 型 TIME 致使 CTLs 主要聚集于肿瘤组织的侵袭边界，亦或是被困于纤维巢之中。其周边存在的 Ly6Clo F4/80 + 肿瘤相关巨噬细胞会对 CTLs 进入肿瘤核心形成阻碍作用。I - E 型 TIME 通常与多种上皮细胞癌存在关联，诸如结直肠癌、黑色素瘤以及胰腺导管腺癌等。相较于其他炎性 TIME，I - E 型 TIME 所包含的 CTLs 具有活化标识 GZMB 和 IFNG 低表达的特征，并且 CTLs 在肿瘤核心的浸润状况不佳。

Infiltrated–inflamed（I-I TIMEs）

I - I 型肿瘤免疫微环境（TIME）有着这样的特征：能够观察到表达 PD - 1 的细胞毒性淋巴细胞（CTLs），与此同时，存在着白细胞以及癌细胞高度浸润的情况，且这些白细胞与癌细胞都表达 PD - 1 抑制性配体 PD - L1。

Infiltrated–TLS（TLS-TIMEs）

TLS - 型肿瘤免疫微环境（TIME）包含着数量众多的淋巴细胞，其中涵盖了幼稚以及活化的常规 T 细胞、调节性 T 细胞、B 细胞以及树突状细胞（DC）。TLS - 型 TIME 一般会出现在侵袭性肿瘤的边缘部位以及基质之中。

肿瘤微环境里免疫环境的分类对于我们深入探究免疫组成以及免疫状态怎样对癌细胞产生影响以及如何影响癌症治疗有着极为重要的意义。值得注意的是，除了上述所提及的三大分类之外，仍然存在一小部分关键类型，由于受到当前技术条件与分辨率的限制而未能被涵盖其中。

肿瘤基因型、表型和TIME的关联

在我们的身体内部，免疫细胞始终处于戒备状态，密切监测着其周边的细胞情况。一旦识别出异己细胞，免疫机制便会即刻启动，全力清除这些 “不良细胞”，从而保障人体的健康与安全。然而，癌细胞极为狡黠，在特定情形下，它们能够凭借多种复杂机制巧妙地避开机体的免疫监视系统，得以在体内持续增殖，最终发展成为肿瘤组织。而在肿瘤所营造的这种免疫抑制环境（也就是免疫抑制型肿瘤免疫微环境，TIME）之中，致癌基因以及异常的通路信号处于核心地位，它们的存在会促使强效的细胞因子与趋化因子得以产生。

在黑色素瘤里，BRAFV600E 基因具备诱导 WNT/β - 连环蛋白信号进行传导的能力，这一传导过程会致使趋化因子 CCL4 的生成量减少。与此同时，BRAFV600E 基因还被确定能够引发 IL - 10 以及 IL - 1α 等因子的表达。另外，黑色素瘤中的另一种致癌基因 KRASG12D 则能够诱导 GM - CSF 的分泌，而这种分泌现象会造成具有免疫抑制特性的 CD11b + 骨髓细胞出现增殖情况。

肿瘤的整体突变也会影响TIME

除了细胞因子、趋化因子等产生的影响之外，肿瘤细胞的整体突变状况同样会对免疫浸润的程度以及表型起到决定性作用。以结直肠癌（CRC）为例，它能够被划分成四种亚型（CMS1 - 4）。其中，由 DNA 错配修复缺陷所引发的 CMS1 亚型，会致使微卫星 DNA 呈现不稳定状态，并且产生超突变率。与此同时，该亚型还会呈现出细胞毒性淋巴细胞（CTL）高度浸润的特征。

体液因素

诸多已有研究充分证实了体液因素在肿瘤免疫微环境（TIME）的调节过程中发挥着至关重要的作用。从小鼠模型所获取的数据来看，TIME 能够借助与 H 因子相互作用，对补体激活的体液中关键因子 PTX3 进行调节，进而间接调控单核细胞的聚集情况以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的表型。

与之类似的是，在人体当中，PTX3 同样会对 TIME 产生影响。而且，通过对肿瘤进行表观遗传分析后发现，PTX3 启动子出现了超甲基化的现象。

旁分泌反馈回路

特定的免疫浸润与肿瘤细胞之间所形成的细胞因子旁分泌反馈环路，在对肿瘤表型的塑造以及肿瘤转移进程的推动方面，发挥着极为关键的影响力。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤免疫微环境（TIME）的关键构成要素，与肿瘤细胞之间存在着相互交叉的干扰作用，这种相互作用会促使肿瘤发生结构重组，其角色犹如连接肿瘤细胞与 TIME 的桥梁，对二者均产生着深刻的影响。此外，研究还表明，无论是在小鼠体内还是人体之中，肿瘤不仅能够分泌 CCL2，还会释放出高浓度的化学引诱物 CSF - 1，以及那些与单核细胞和巨噬细胞的存活及分化密切相关的因子，而这些物质均会对 TIME 产生作用。

名称	货号	规格
肺癌肿瘤微环境多重荧光免疫组化检测试剂盒（I）	abs50083-20T	20T
肺癌肿瘤微环境多重荧光免疫组化检测试剂盒（II）	abs50084-20T	20T
Human 肿瘤组织解离试剂盒	abs50099-10T	10T
1600种自免和肿瘤抗原-单色	LX-OME-SV1-001	per sample

深度解读肿瘤免疫微环境：其构成与对肿瘤影响全解析

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