Inhibiting PLA2G7 reverses the immunosuppressive function of intratumoral macrophages and augments immunotherapy response in hepatocellular carcinoma

在抗击癌症的战场上，科研人员始终致力于寻找能够精准打击肿瘤的关键点，以期为患者带来更好的预后。近日，复旦大学附属中山医院董玲团队与复旦大学基础医学院张思团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上发表了一项重要研究，揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中一类具有极高免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的新特征，并发现了通过抑制血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7）来改善免疫微环境，从而增援HCC免疫治疗的新策略。

研究的背景与意义

在肿瘤微环境中，免疫抑制性细胞如TAMs等扮演着重要角色，它们通过抑制抗肿瘤免疫应答，为肿瘤的生长和扩散提供有利条件。针对TAMs进行干预，以增效免疫治疗，已成为近年来肝癌研究领域的热点方向。然而，尽管TAMs在HCC微环境中的免疫抑制性“统治力”已广受关注，但其具体的作用机制及调控靶点仍有待深入探究。

在此背景下，复旦团队的研究显得尤为重要。他们不仅深入剖析了HCC微环境中TAMs的特征，还发现了PLA2G7这一全新靶点，为逆转肝癌免疫抑制性微环境提供了新的突破口。这一发现不仅有助于深入理解肝癌免疫逃逸的机制，更为开发更有效的免疫治疗策略提供了理论依据和实验依据。

研究方法与过程

复旦团队的研究基于既往的HCC单细胞测序数据，专门针对TAMs展开了深入的生物信息学分析。他们首先比较了HCC微环境中TAMs与正常巨噬细胞之间基因表达的差异，找出了34个可能参与TAMs介导HCC免疫抑制性微环境的差异表达基因。随后，结合患者预后数据，他们进一步筛选和验证了这些基因，最终将目标缩小到了7个，其中就包括PLA2G7。

为了验证PLA2G7在HCC微环境中的关键作用，研究者们进行了多项实验。他们发现，PLA2G7仅在HCC微环境内的巨噬细胞（特征为CD68+）中高表达，而在单核细胞和树突状细胞等其它髓系细胞中表达中等，在其它免疫细胞内则很少见。这提示PLA2G7可能是调控TAMs功能的关键点。

进一步的研究显示，高表达PLA2G7与HCC患者总生存期（OS）较短显著相关，同时高表达PLA2G7和CD68更是预后不良的标志。在接受PD-1抑制剂治疗的另一个HCC患者队列中，研究者们发现实现部分缓解（PR）患者的肿瘤中PLA2G7和CD68的表达水平均显著低于疾病进展（PD）患者。此外，PLA2G7和CD68的表达水平还与CD8+T细胞浸润程度密切相关，这进一步证实了TAMs中的PLA2G7对抗肿瘤免疫的影响。

PLA2G7的功能与机制

为了深入了解PLA2G7在TAMs中的功能及其影响免疫治疗的机制，研究者们进行了更为深入的实验。他们发现，沉默PLA2G7表达或使用小分子抑制剂darapladib可以在一定程度上使TAMs整体向有利免疫治疗的M1型极化。这提示PLA2G7可能是调控TAMs极化状态的关键分子。

进一步的研究显示，PLA2G7高表达会使TAMs内的NF-κB信号通路活性显著下降。NF-κB信号通路在调控免疫反应和炎症过程中起着重要作用，其活性下降可能导致TAMs呈高度免疫抑制性。这可能是PLA2G7导致TAMs免疫抑制性的关键机制之一。然而，更详细的分子机制仍有待后续研究进一步探索。

PLA2G7与免疫治疗协同增效

基于上述发现，研究者们进一步探索了抑制PLA2G7与免疫治疗协同增效的可能性。他们发现，在使用PD-1抑制剂治疗的同时，沉默PLA2G7表达或使用darapladib可以显著增强免疫治疗的疗效。这一发现为开发更有效的免疫治疗策略提供了新的思路。

值得注意的是，darapladib作为一种小分子抑制剂，曾在心血管疾病领域被寄予厚望，但两次折戟关键临床III期研究。此次复旦团队的研究或许能为darapladib找回新的应用前景。当然，即使darapladib在HCC免疫治疗中的应用前景有限，针对PLA2G7进行突破仍然是冲开HCC免疫抑制性微环境枷锁的重要方向。

研究的意义与展望

复旦团队的研究不仅揭示了PLA2G7在HCC微环境中TAMs免疫抑制性中的关键作用，还为开发更有效的免疫治疗策略提供了新的理论依据和实验依据。这一发现不仅有助于深入理解肝癌免疫逃逸的机制，更为临床治疗提供了新的思路和可能。

然而，研究也指出了一些需要进一步探索的问题。例如，PLA2G7导致TAMs免疫抑制性的详细分子机制仍有待深入探究；darapladib在HCC免疫治疗中的具体应用前景也需要更多的临床试验来验证。此外，是否还有其他分子或信号通路与PLA2G7共同调控TAMs的功能也是未来研究的重要方向。

尽管如此，复旦团队的研究仍然为肝癌免疫治疗领域带来了新的曙光。他们不仅为逆转肝癌免疫抑制性微环境提供了新的策略，还为开发更有效的免疫治疗药物提供了新的靶点。随着研究的深入和临床试验的推进，相信这一发现将为更多的肝癌患者带来福音。

结语

在抗击癌症的道路上，科研人员始终在不懈探索。复旦团队的研究揭示了PLA2G7在肝癌免疫抑制性微环境中的关键作用，为开发更有效的免疫治疗策略提供了新的突破口。这一发现不仅有助于深入理解肝癌的发病机制和免疫逃逸过程，更为临床治疗提供了新的思路和可能。我们期待在不久的将来，这一研究成果能够转化为实际的临床应用，为更多的肝癌患者带来希望和康复的可能。同时，我们也期待更多的科研人员能够加入到这一领域的研究中来，共同推动肝癌免疫治疗的发展和进步。

名称	货号	规格
Recombinant Mouse CSF1 Protein	abs04383-50ug	50ug
Recombinant Mouse CSF1 Protein	abs04383-10ug	10ug
Recombinant Mouse CSF1 Protein	abs04383-1mg	1mg
Recombinant Mouse CSF1 Protein	abs04383-500ug	500ug