Nicotinamide Phosphoribosyltransferase-elevated NAD⁺ biosynthesis prevents muscle disuse atrophy by reversing mitochondrial dysfunction

肌肉废用性萎缩，作为一种由长期缺乏运动或身体活动导致的肌肉质量和力量显著下降的现象，严重影响着患者的生活质量和健康状态。这一病理过程与线粒体功能障碍密切相关，而线粒体作为细胞的“能量工厂”，其功能障碍进一步导致能量代谢失衡，加速肌肉萎缩进程。近年来，随着对NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成及其调节机制研究的深入，科学家们发现了一种新的治疗策略——通过提升NAD+合成水平来逆转线粒体功能障碍，从而预防肌肉废用性萎缩。本文将详细解析这一新策略的核心机制、实验证据及潜在的临床应用前景，旨在为相关领域的研究人员和从业者提供全面而深入的指导。

一、肌肉废用性萎缩与线粒体功能障碍的紧密联系

肌肉废用性萎缩的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及肌肉蛋白的降解加速、合成减少以及肌肉纤维结构的改变等多个方面。然而，越来越多的证据表明，线粒体功能障碍在这一过程中扮演着核心角色。线粒体不仅是细胞能量的主要来源，还参与调控细胞凋亡、氧化应激和钙离子稳态等重要生理过程。在肌肉废用状态下，线粒体功能受损，表现为ATP生成减少、氧化磷酸化效率降低以及线粒体DNA损伤等，这些变化共同加剧了肌肉萎缩的进程。

二、NAD+：线粒体功能与肌肉健康的关键分子

NAD+作为一种重要的辅酶，在细胞的能量代谢、氧化还原反应和信号传导中发挥着至关重要的作用。特别是在线粒体中，NAD+不仅是氧化磷酸化过程中的电子传递体，还参与调控线粒体的形态、数量和功能。研究表明，NAD+水平的变化直接影响线粒体的能量产出效率、抗氧化能力和对凋亡信号的敏感性。因此，维持或提升NAD+水平对于保护线粒体功能、预防肌肉废用性萎缩具有重要意义。

三、NAMPT：NAD+生物合成的关键酶

NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）是NAD+生物合成途径中的关键酶之一，它催化烟酰胺生成烟酰胺单核苷酸（NMN），进而在NAD+合成酶的作用下生成NAD+。NAMPT活性的高低直接影响细胞内NAD+的水平。在正常生理状态下，NAMPT的表达和活性受到严格的调控，以维持细胞内NAD+的动态平衡。然而，在病理状态下，如肌肉废用性萎缩时，NAMPT的活性可能下降，导致NAD+合成减少，进而加剧线粒体功能障碍和肌肉萎缩。

四、NAMPT提升NAD+合成：逆转线粒体功能障碍的新策略

基于上述认识，科学家们提出了一种新的治疗策略——通过提升NAMPT活性来增加NAD+的合成，从而逆转线粒体功能障碍，预防肌肉废用性萎缩。为了验证这一策略的有效性，研究人员进行了一系列精心设计的实验。

实验设计

实验采用了兔模型，通过模拟人类肌肉废用性萎缩的两种常见情况——肩袖撕裂导致的冈上肌萎缩和前交叉韧带断裂导致的伸趾长肌萎缩，来观察NAMPT治疗的效果。实验组兔子在接受手术模拟肌肉废用状态后，立即开始接受NAMPT治疗；对照组则仅接受手术治疗，不接受NAMPT治疗。通过定期测量肌肉质量、纤维横截面积（CSA）、纤维类型、脂肪浸润程度以及线粒体功能等指标，来评估NAMPT治疗的效果。

实验结果

实验结果显示，NAMPT治疗显著逆转了肌肉废用性萎缩的进程。在冈上肌萎缩模型中，急性废用导致肌肉质量显著下降（从8.86±0.25克降至5.10±0.79克），纤维CSA也显著减小（从3939.6±136.1平方微米降至2773.4±217.6平方微米）。然而，经过NAMPT治疗后，肌肉质量和纤维CSA均得到显著恢复（肌肉质量恢复至6.17±0.54克，纤维CSA恢复至3219.8±289.4平方微米）。同时，NAMPT还显著改善了线粒体功能，包括柠檬酸合成酶活性（从40.8±6.3 nmol/min/mg提升至50.5±5.6 nmol/min/mg）和NAD+合成水平（从279.9±48.7 pmol/mg提升至392.2±43.2 pmol/mg）。

在伸趾长肌萎缩模型中，尽管该肌肉主要由快肌纤维（II型）组成，与冈上肌的慢肌纤维（I型）不同，但其线粒体功能和NAD+水平同样受到废用的影响。NAMPT治疗同样显著逆转了伸趾长肌的废用性萎缩，通过提升NAD+合成水平来恢复线粒体功能。

机制探讨

进一步的研究表明，NAMPT通过激活NAMPT依赖的NAD+挽救合成途径来增加NAD+水平。这一途径利用细胞内的烟酰胺作为底物，在NAMPT的催化下生成NMN，进而在NAD+合成酶的作用下生成NAD+。NAD+水平的提升不仅直接改善了线粒体的能量产出效率，还增强了线粒体的抗氧化能力和对凋亡信号的抵抗性，从而有效逆转了线粒体功能障碍和肌肉萎缩。

五、潜在的临床应用前景与挑战

尽管NAMPT提升NAD+合成策略在预防肌肉废用性萎缩方面展现出了巨大的潜力，但其临床应用仍面临一些挑战。首先，NAMPT作为一种内源性酶，其稳定性和活性受到多种因素的调节。因此，如何有效、安全地提高NAMPT的活性是当前研究的重要方向之一。其次，NAMPT治疗的效果可能因个体差异而异，需要针对不同患者制定个性化的治疗方案。此外，长期NAMPT治疗的安全性和有效性也需要进一步的临床试验来验证。

尽管如此，随着对NAD+生物合成及其调节机制研究的不断深入，以及新型NAMPT激动剂或NAD+前体药物的研发，NAMPT提升NAD+合成策略有望成为预防和治疗肌肉废用性萎缩的有效手段。这一策略不仅为肌肉废用性萎缩患者带来了新的治疗希望，也为相关领域的研究提供了新的思路和方向。

综上所述，NAMPT提升NAD+合成策略通过逆转线粒体功能障碍来预防肌肉废用性萎缩，为这一顽疾的治疗提供了新的视角和可能。随着研究的深入和技术的进步，相信这一策略将在未来得到更广泛的应用和发展。

名称	货号	规格
Rabbit anti-ITGB1BP3 Polyclonal Antibody(N-term)	abs106161-50ul	50ul