文献解析|ACTA2基因突变心脏表型斑马鱼模型研究：揭示心血管发育与功能障碍新见解

ACTa2

遗传性主动脉瘤和夹层作为潜在的致命遗传性疾病，依据其表现特征可分为综合征型与非综合征型两大类别。非综合征型动脉瘤的核心特征在于血管壁细胞，特别是血管平滑肌细胞（SMCs）中特定基因表达的异常。近年来，研究揭示了几个与平滑肌收缩功能紧密相关的基因（ACTA2、MYH11、MYLK和PRKG1）突变与非综合征型动脉瘤形成之间的紧密联系。

ACTA2基因，负责编码血管平滑肌细胞特有的α-肌动蛋白亚型，这一亚型构成了动脉系统中平滑肌细胞收缩装置的核心。据统计，约有14%的遗传性升主动脉瘤和夹层患者携带有ACTA2基因的致病性变异。此外，ACTA2基因的异常还与冠状动脉和颅内动脉的多种血管病变息息相关。在心血管器官的正常发育过程中，ACTA2同样扮演着不可或缺的角色，其表达与心肌细胞分化的标志——搏动区域的出现同步。因此，ACTA2基因的遗传变异不仅可能导致主动脉瘤和夹层，还可能引发先天性心脏病。

2024年2月，日本大分大学医学部的研究团队在《人类遗传学杂志》上发表了一项重要研究。该研究从一名14岁的日本男孩中发现了ACTA2的异质性突变，该患者临床表现为左心室致密化不全、胸主动脉瘤和主动脉夹层。通过构建斑马鱼过表达模型，研究人员发现携带ACTA2致病突变的斑马鱼表现出心肌细胞数量减少、心肌壁变薄以及心脏壁运动能力受损等特征。这一模型精准地重现了人类ACTA2变异相关的心脏功能障碍表型，进一步证实了ACTA2基因在心血管发育中的核心作用。

临床发现

研究人员近期报道了一位携带ACTA2基因Gly148Arg (G148R)杂合变异的患者。该患者临床表现出左心室致密化不全（LVNC）、胸主动脉瘤和主动脉夹层等一系列严重症状，同时还伴有多系统平滑肌功能障碍综合征（MSDS）（见图1）。通过计算机预测，G148R错义变体被评定为可能具有高度的致病性，PolyPhen2得分高达0.995，这强烈暗示该变体可能对蛋白质功能产生显著影响。

斑马鱼研究

研究人员利用Tg(cmlc2:EGFP)转基因斑马鱼模型，通过注射野生型和G148R突变mRNA成功构建了ACTA2过表达（OE）模型，并选用已知致病性变体R179H作为阳性对照。实验结果显示，与野生型相比，R179H突变体的心率出现显著增加，而G148R突变体虽然心率未展现出显著差异，但呈现出上升趋势。值得注意的是，两个致病突变体的缩短分数(SF)均显著降低，这明确指示了这些突变对心脏壁运动能力的损害（见图2）。携带致病突变的斑马鱼所展现出的心率升高趋势，可能是为了补偿较低的心脏输出量，从而维持足够的循环血容量。这些发现有力地验证了ACTA2中的G148R和R179H突变确实会削弱心脏壁的运动能力，进而对心脏功能产生不良影响。

研究人员对ACTA2过表达（OE）模型进行了深入的组织病理学评估，结果揭示了在携带ACTA2致病突变的斑马鱼中，心内膜和心肌区域的增殖细胞数量相较于野生型斑马鱼显著减少（见图3）。这一增殖细胞的减少直接导致了心肌细胞数量的明显下降，进而使得心肌壁变得更为薄弱。这些病理变化与左心室致密化不全（LVNC）及心脏缺陷的发展紧密相关，深刻揭示了ACTA2致病突变对心脏结构与功能产生的深远影响。值得注意的是，这些实验结果与人类患者中ACTA2变异所展现出的心脏异常现象高度一致。

总结

研究人员报道了一位携带ACTA2基因Gly148Arg (G148R)杂合变异的患者案例，并成功利用斑马鱼模型模拟了由人类ACTA2突变导致的心脏表型。这一研究不仅深刻揭示了ACTA2基因在心血管发育过程中的核心作用，还为深入理解ACTA2突变如何引发心脏功能障碍提供了坚实的理论基础。