IL-2和IL-15

前言

免疫系统的稳态依赖于两大核心组成部分：先天性和适应性免疫应答。这两种免疫应答受到一系列精密调控的细胞因子的影响。其中，细胞因子受体γ链（γc）家族作为研究最为深入的细胞因子之一，涵盖了IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等关键成员。这些细胞因子展现出广泛且多样的生物效应，不仅调节着先天性和适应性免疫系统的平衡，还共同推动着各类免疫细胞群的发展进程，精细调控细胞分化，并根据细胞微环境的需求，促进细胞生存或诱导其凋亡。

IL-2作为该家族中首个被发现对T细胞发育和扩增至关重要的成员，其重要性不言而喻。IL-15则与IL-2共享了诸多生物学活性，如刺激T细胞和自然杀伤（NK）细胞的增殖与活化、诱导B细胞免疫球蛋白的合成，以及支持细胞毒性效应细胞的分化。然而，尽管存在这些相似之处，IL-2和IL-15在体内却展现出截然不同的功能特性，尤其是在适应性免疫反应中扮演的角色各异。

具体而言，调节性T细胞（Treg）的发育与维持高度依赖于IL-2，同时IL-2也与活化诱导的细胞死亡（AICD）过程紧密相关。相反，IL-15则成为支持NK细胞和记忆CD8+T细胞持久性的核心力量，而其对Treg细胞的具体作用机制目前仍存争议。值得注意的是，IL-15不仅不介导AICD过程，反而能够抑制由IL-2诱导的AICD。

鉴于IL-2和IL-15在体内具有扩增和激活效应淋巴细胞的能力，它们的治疗潜力正不断被挖掘和探索。同时，在协同增强免疫应答的联合策略中，这两种细胞因子所发挥的作用也日益受到科学界的广泛关注。未来，随着对IL-2和IL-15功能机制的深入研究，有望为免疫治疗领域带来新的突破和进展。

IL-2和IL-15的生物学特性

IL-2和IL-15均属于I型四α螺旋束细胞因子，且归类于γ受体细胞因子家族。这组细胞因子具有一个共同特征，即它们都利用相同的受体亚单位γc来发挥其生物学功能，并展现出对先天性和适应性免疫应答的广泛调节效应。

IL-2作为该家族中首个被确认的成员，最初是从活化的人类T细胞培养上清液中分离得到的。它是一种可溶性因子，主要介导T细胞的增殖。值得一提的是，IL-2也是美国食品药品监督管理局（FDA）首个批准用于癌症治疗的细胞因子。尽管在抗原刺激下，IL-2主要由CD4+和CD8+T细胞分泌，但活化的树突状细胞（DC）、肥大细胞和NKT细胞同样能够产生少量的IL-2。

IL-15在功能上与IL-2存在某些相似之处，例如它们都能刺激活化的T细胞增殖、促进细胞毒性效应T细胞的产生，以及激活和维持NK细胞的活性。此外，这两种细胞因子还能促进B细胞诱导免疫球蛋白的合成，并在调节淋巴稳态方面发挥重要作用。然而，与IL-2不同，IL-15的mRNA在多种组织中均有表达，这些组织包括造血细胞以及非造血细胞，如角质形成细胞、神经细胞、基质细胞和成纤维细胞。尽管IL-15 mRNA的表达范围广泛，但成熟的IL-15蛋白的产生主要局限于DC和单核细胞/巨噬细胞。

在受体方面，IL-2和IL-15的受体均为异源三聚体结构。除了共享的细胞因子受体亚单位γc（也被称为IL-2Rγ或CD132）和β亚单位（这里称为IL-2/15Rβ或CD122）外，它们各自拥有独特的第三个受体亚单位，分别是IL-2Rα和IL-15Rα。这些独特的受体亚单位赋予了IL-2和IL-15在信号传导和生物学功能上的特异性。

除了作为细胞表面受体表达外，IL-2Rα还存在一种可溶性形式，即sIL-2R，它在某些疾病状态下，如炎症性疾病、移植排斥反应以及大多数恶性疾病中均被检测到。血清中sIL-2R水平的升高往往与疾病的进展和预后密切相关，为临床评估提供了重要参考。

IL-15Rα作为IL-15受体复合物的独特组成部分，在生物学功能上具有其独特性。它主要表达于单核细胞和树突状细胞表面。与γc家族中的其他细胞因子不同，IL-15首先与表达IL-15Rα的细胞结合，形成IL-15/IL-15Rα复合物。随后，这一复合物被递呈给活化的T细胞或NK细胞上的IL-2/15Rβ和γc受体亚单位，从而形成一个高亲和力的免疫突触。这一过程中诱导的信号传导与IL-2R所触发的信号传导相似，但可能在细节上存在差异。

由于IL-2和IL-15共享受体亚单位IL-2/15Rβ和γc，它们能够触发多个相似的下游信号通路。这些通路包括Janus激酶（JAKs）信号转导蛋白和转录激活蛋白（STATs）。具体而言，JAK1与IL-2/15Rβ相互作用，而JAK3则与γc相互作用。这些相互作用共同构成了IL-2和IL-15信号传导的基础，并调控着细胞的增殖、分化以及免疫功能。

展望

基于IL-2或IL-15的细胞因子治疗方案，因具备扩增和激活效应T细胞和NK细胞的能力，为癌症患者在传统疗法之外开辟了新的免疫治疗途径。对IL-2和IL-15及其受体系统生物学的深入探索，为优化其临床应用策略提供了坚实的理论基础。

当前，一系列改良型细胞因子正处于研发评估阶段，这些创新包括超抗原、免疫细胞因子，以及通过计算机模拟技术从头设计的模拟蛋白。这些疗法在临床前研究和临床试验中已初步显示出积极的治疗效果。

在探索细胞因子治疗潜力的过程中，联合治疗策略同样备受关注。将细胞因子疗法与其他抗肿瘤药物（例如免疫检查点抑制剂ICIs、肿瘤靶向单克隆抗体和BCG等）联合使用，并结合化疗或放疗，或作为过继细胞治疗的辅助手段，有望发掘出更多的协同治疗作用。随着多项相关临床试验的开展，这些联合治疗策略的预期成果备受期待，它们将为临床实践提供宝贵的见解和指导。这些研究进展不仅将推动癌症治疗领域的革新，也将为更多患者带来治疗的新希望。