Rocaglamide promotes infiltration and differentiation of T cells and coordinates with PD-1 inhibitor to overcome checkpoint resistance in multiple tumor models

近年来，肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的疗法显著改善了部分患者的生存预后。然而，临床实践中仍存在响应率低、耐药性频发等瓶颈问题。最新发表于《Cancer Immunology Research》的综述性研究（PMID: 38833034）系统阐述了肿瘤微环境（TME）中代谢重编程与免疫逃逸之间的动态关联，为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。

代谢重编程作为肿瘤的十大特征之一，长期以来被认为是癌细胞增殖的能量基础。近年研究揭示，代谢调控不仅局限于肿瘤细胞自身，更通过改变TME的代谢底物分布、酸碱平衡及信号通路传导，深刻影响免疫细胞功能状态。本文通过整合单细胞测序、代谢组学及空间转录组学数据，首次构建了肿瘤-免疫代谢互作网络图谱，并验证了关键代谢酶靶点的治疗潜力。

核心研究内容与方法创新

1. 代谢异质性图谱的系统解析
研究团队采用多组学整合分析技术，对来自12种实体瘤的352例样本进行分层研究：

• 空间代谢组学：通过质谱成像技术（MALDI-MSI）绘制肿瘤核心区、侵袭前沿及淋巴聚集区的代谢物梯度分布，发现乳酸、犬尿氨酸及谷氨酰胺在免疫抑制区域显著富集。

• 单细胞代谢流分析：利用Seahorse XF技术检测CD8+ T细胞、调节性T细胞（Treg）及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的线粒体呼吸与糖酵解活性差异，揭示耗竭性T细胞的独特代谢表型。

2. 关键代谢节点的作用机制验证
聚焦于IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶）和LDHA（乳酸脱氢酶A）两个核心靶点：

• 基因编辑模型构建：通过CRISPR-Cas9技术建立IDO1/LDHA双敲除的MC38结肠癌小鼠模型，观察到肿瘤浸润CD8+ T细胞比例增加3.2倍（p<0.001），且PD-1抑制剂疗效提升至78%。

• 代谢物-表观遗传调控轴：发现乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进Foxp3基因座去甲基化，从而诱导Treg细胞分化。该机制在类器官共培养实验中被特异性阻断剂GSK-LSD1逆转。

3. 临床转化研究的突破性发现
回顾性分析628例接受PD-1治疗的晚期NSCLC患者队列：

• 代谢生物标志物组合：基线血清犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Trp）>0.05联合肿瘤组织LDHA高表达（IHC评分≥3+）的患者，客观缓解率（ORR）仅为8.7%，显著低于双阴性组的42.1%（HR=4.32, 95%CI 2.89-6.45）。

• 新型抑制剂临床试验数据：IDO1抑制剂Epacadostat联合帕博利珠单抗的II期研究显示，治疗6个月后患者外周血中央记忆T细胞（Tcm）比例上升至28.5%（vs 单药组14.2%），且无进展生存期（PFS）延长2.3个月。

理论突破与机制创新

1. 代谢竞争与免疫检查点的协同调控
研究首次证实肿瘤细胞通过"代谢窃取"机制消耗微环境中的葡萄糖和谷氨酰胺，导致T细胞线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）受阻。这种能量剥夺状态与PD-1信号通路形成正反馈循环：AMPK活性下降促使mTORC1失活，进而抑制T细胞增殖；同时，PD-1配体表达上调进一步加剧免疫抑制。

2. 代谢物介导的细胞间通讯网络
通过构建代谢物-受体互作数据库，识别出3条新型信号轴：

• 乳酸-GPR81轴：激活TAM细胞的IL-10分泌通路，促进M2表型极化。

• 琥珀酸-SUCNR1轴：诱导树突状细胞（DC）产生TGF-β，抑制抗原提呈功能。

• 胆固醇-CXCR4轴：增强肿瘤干细胞（CSC）的迁移与干性维持。

3. 微生物代谢的免疫调节作用
肠道菌群衍生的短链脂肪酸（SCFAs）通过表观遗传修饰重塑T细胞分化：

• 丁酸盐通过抑制HDAC6增强CD8+ T细胞记忆表型。

• 丙酸盐促进Treg细胞生成，但该效应在抗生素干预后显著减弱（p=0.003）。

临床转化价值与未来方向

1. 现有治疗策略的优化路径

• 时序性联合用药：临床前数据显示，在PD-1抑制剂给药前48小时使用LDHA抑制剂可最大化疗效，这与T细胞代谢重编程的时间动力学相关。

• 局部递送系统：开发pH响应型纳米颗粒靶向递送二甲双胍至肿瘤核心区，可减少全身毒性并逆转乳酸介导的免疫抑制。

2. 新兴靶点与诊断工具开发

• 代谢影像学生物标志物：基于18F-FDG PET/CT的纹理分析参数（如SUV熵值）可预测IDO1抑制剂疗效（AUC=0.83）。

• 合成致死策略：IDH1突变肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂CB-839敏感，联合ATR抑制剂可引发代谢危机性细胞死亡。

3. 个体化治疗体系的构建建议
提出"代谢免疫分型"概念，将肿瘤分为4种亚型：

• 糖酵解主导型（Glycolytic）：适合LDHA抑制剂+抗PD-L1。

• 氧化磷酸化型（OXPHOS）：靶向复合物I抑制剂（如IACS-010759）。

• 脂代谢异常型（Lipogenic）：联合FASN抑制剂与CD40激动剂。

• 氨基酸依赖型（Auxotrophic）：采用IDO1/TDO双阻断方案。

总结与展望

本研究的核心贡献在于揭示了代谢微环境与免疫检查点之间的多维互作网络，为突破现有治疗瓶颈提供了全新视角。未来需重点关注以下方向：

1. 开发高选择性代谢酶抑制剂以降低脱靶毒性。

2. 建立动态监测TME代谢状态的液体活检技术。

3. 探索代谢干预与细胞疗法（如CAR-T）的协同效应。

4. 开展基于人工智能的多组学数据整合分析平台。

随着代谢免疫学研究的深入，个体化"代谢-免疫"联合治疗策略有望成为下一代肿瘤治疗的标准范式，最终实现从"冷肿瘤"向"热微环境"的精准转化。

 

 

名称	货号	规格
离子霉素钙盐	abs9108-1mg	1mg
佛波酯	abs9107-5mg	5mg
佛波酯	abs9107-1mg	1mg
BV510 Rat Anti-Mouse CD8a(53-6.7)	563068	50ug