文献解析|巨噬细胞 SCAP 在瘦型非酒精性脂肪性肝病中的作用-激活 STING - NF

一、引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球范围内最常见的慢性肝病之一，其发病机制复杂多样，涉及遗传、环境、代谢等多个因素。近年来，代谢性炎症在 NAFLD 发病中的作用受到越来越多的关注。本研究聚焦于巨噬细胞 SCAP（Sterol Regulatory Element - Binding Protein Cleavage - Activating Protein），揭示其通过激活 STING - NF - κB 信号通路，促进代谢性炎症和瘦型 NAFLD 的发生发展，为 NAFLD 的预防和治疗提供了新的潜在靶点。

二、研究背景与现状

NAFLD 包括从单纯的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），甚至肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的整个谱系。瘦型 NAFLD 是指在体重正常或偏瘦的人群中发生的 NAFLD，其发病机制与肥胖相关的 NAFLD 存在差异，可能与遗传易感性、特定的代谢紊乱等因素有关。代谢性炎症是指在代谢紊乱背景下发生的慢性低度炎症状态，与 NAFLD 的发生发展密切相关。巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在炎症反应中发挥关键作用。SCAP 是一种跨膜蛋白，参与胆固醇代谢的调节，但其在巨噬细胞介导的代谢性炎症和 NAFLD 中的作用尚不清楚。

三、实验设计与方法

（一）动物模型构建

选取健康成年小鼠，通过高脂饮食喂养结合遗传背景筛选等方法，构建瘦型 NAFLD 模型。同时，设立对照组，给予正常饮食。

（二）细胞培养与处理

分离小鼠巨噬细胞，在体外进行培养。通过基因转染技术，过表达或敲低 SCAP 基因，设立不同实验组，包括对照组、SCAP 过表达组、SCAP 敲低组等。对巨噬细胞进行不同处理，如脂多糖（LPS）刺激等，模拟体内的炎症环境。

（三）炎症因子检测

采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测巨噬细胞培养上清液中 TNF - α、IL - 6 等炎症因子的水平，同时利用实时荧光定量 PCR（qRT - PCR）和 Western blot 技术检测细胞内炎症因子基因和蛋白的表达情况，评估 SCAP 对巨噬细胞炎症反应的影响。

（四）信号通路检测

通过 Western blot 技术检测巨噬细胞中 STING - NF - κB 信号通路相关蛋白的表达和磷酸化水平，明确 SCAP 是否通过该信号通路发挥作用。同时，利用免疫荧光染色观察信号通路蛋白在细胞内的定位变化。

（五）肝脏病理学检查

对小鼠肝脏组织进行苏木精 - 伊红（HE）染色、油红 O 染色等病理学检查，观察肝脏组织学改变，如肝细胞脂肪变性、炎症细胞浸润、肝纤维化等，评估 SCAP 在瘦型 NAFLD 发生中的作用。

四、研究结果

（一）巨噬细胞 SCAP 在瘦型 NAFLD 中的表达上调

实验结果显示，瘦型 NAFLD 小鼠肝脏组织中巨噬细胞 SCAP 的表达水平显著高于对照组，且与肝脏炎症程度和脂肪变性程度呈正相关。体外培养的巨噬细胞中，SCAP 表达水平在 LPS 刺激后明显升高，提示 SCAP 在炎症状态下可能参与巨噬细胞的激活。

（二）SCAP 促进巨噬细胞炎症反应

与对照组相比，SCAP 过表达的巨噬细胞培养上清液中 TNF - α、IL - 6 等炎症因子水平显著升高，而 SCAP 敲低组炎症因子水平明显降低。qRT - PCR 和 Western blot 结果也显示，SCAP 过表达组细胞内炎症因子基因和蛋白表达上调，SCAP 敲低组则相反，表明 SCAP 能够显著促进巨噬细胞的炎症反应。

（三）SCAP 通过激活 STING - NF - κB 信号通路发挥作用

进一步的信号通路检测发现，SCAP 过表达的巨噬细胞中，STING 和 NF - κB 信号通路相关蛋白的磷酸化水平显著升高，表明该信号通路被激活。而 SCAP 敲低组则呈现相反的结果。免疫荧光染色显示，在 SCAP 过表达组，STING 和 NF - κB 信号通路蛋白在细胞内的定位发生改变，进一步证实了信号通路的激活。此外，使用 STING 或 NF - κB 信号通路特异性抑制剂后，SCAP 诱导的炎症因子表达显著降低，说明 SCAP 主要通过激活 STING - NF - κB 信号通路促进巨噬细胞炎症反应。

（四）SCAP 促进瘦型 NAFLD 的发生发展

在瘦型 NAFLD 小鼠模型中，肝脏组织病理学检查显示，SCAP 过表达组小鼠肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润和肝纤维化程度均明显加重，而 SCAP 敲低组则显著减轻。这些结果表明，SCAP 在瘦型 NAFLD 的发生发展中发挥着重要的促进作用，可能通过激活巨噬细胞的炎症反应，加剧肝脏损伤。

五、深入探讨机制

（一）SCAP 与 STING - NF - κB 信号通路的相互作用

SCAP 可能通过与 STING 蛋白直接相互作用，促进其激活和磷酸化，进而激活 NF - κB 信号通路。这种相互作用可能发生在巨噬细胞的内质网或细胞质中，具体的分子机制尚需进一步研究。此外，SCAP 是否还影响 STING - NF - κB 信号通路中其他蛋白的表达或活性，也是值得探讨的问题。

（二）STING - NF - κB 信号通路在代谢性炎症中的作用

STING - NF - κB 信号通路在巨噬细胞介导的炎症反应中发挥关键作用，其激活能够促进炎症因子的产生和释放，加剧组织损伤。在代谢性炎症状态下，该信号通路可能被过度激活，导致炎症反应持续存在，促进 NAFLD 等疾病的发生发展。因此，针对该信号通路的干预可能为治疗代谢性炎症相关疾病提供新的策略。

六、研究意义与展望

本研究揭示了巨噬细胞 SCAP 在瘦型 NAFLD 中通过激活 STING - NF - κB 信号通路促进代谢性炎症的新机制，为 NAFLD 的发病机制研究提供了重要的理论依据。SCAP 及其下游的 STING - NF - κB 信号通路可作为潜在的治疗靶点，通过开发特异性抑制剂或干预手段，可能有效抑制巨噬细胞的炎症反应，减轻肝脏损伤，为瘦型 NAFLD 的治疗提供新的希望。

然而，本研究仍存在一些局限性。例如，实验主要在动物模型和体外细胞模型中进行，尚缺乏临床样本的验证；对于 SCAP 在其他类型 NAFLD 中的作用以及其与其他信号通路的相互作用研究还不够深入。未来的研究应进一步拓展样本量，结合临床资料，深入探讨 SCAP 在 NAFLD 中的作用机制，为 NAFLD 的精准治疗提供更有力的理论支持和实践指导。同时，开发针对 SCAP 及其信号通路的特异性药物，有望为 NAFLD 患者带来更有效的治疗选择。

名称	货号	规格
破膜剂	abs9111-150ml	150ml
p-IκB-α (B-9)	sc-8404	200μg/ml
IKKβ (H-4)	sc-8014	200μg/ml
NFκB p65 (F-6)	sc-8008	200μg/ml

文献解析|巨噬细胞 SCAP 在瘦型非酒精性脂肪性肝病中的作用-激活 STING - NF - κB 信号通路引发代谢性炎症