雷帕霉素靶点（mTOR）
摘要
雷帕霉素靶点（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增殖和代谢调控中发挥核心作用。mTOR存在两种不同的复合物形式，mTORC1和mTORC2，它们在细胞代谢和细胞增殖的调节中发挥着不同的作用。本文综述了mTOR信号传导调节和mTOR对碳水化合物、核酸、脂质和蛋白质代谢的调控，以及mTOR在关键组织中控制机体生理和衰老的作用机制，并探讨了mTOR抑制作用在治疗和预防衰老相关疾病中的临床转化潜力。
一、mTOR概述
mTOR是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白质家族。mTOR之所以如此命名，是因为它受到雷帕霉素的抑制。mTOR存在两种不同的催化亚基复合物，mTORC1和mTORC2，它们具有不同的组成和功能。
（一）mTORC1
mTORC1核心复合物包含mTOR、支架蛋白Raptor和mLST8/GbL。此外，还报道了许多其他mTORC1相互作用蛋白，其中PRAS40和DEPTOR参与调节mTORC1的活性，Tel2和Tti1参与mTORC1的组装和稳定性。
（二）mTORC2
mTORC2核心复合物包含mTOR、支架蛋白Rictor和mTORC2特异的蛋白亚基，这些亚基包括mSin1和Protor1/2。
二、mTOR对代谢的调节
mTORC1和mTORC2在代谢和细胞增殖的调节中发挥着非常不同的作用。mTORC1是环境和激素信号的关键调节因子，当氨基酸、葡萄糖、胆固醇和核苷酸等营养物质丰富时，它会激活合成代谢过程并抑制分解代谢过程。mTORC2主要作为磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号传导的效应子来调节细胞存活和细胞骨架形成，通过增强激活来响应胰岛素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和瘦素对PI3K的激活AKT和胰岛素信号通路的其他下游效应子。
（一）碳水化合物代谢
mTORC1活性对葡萄糖水平敏感。mTORC1通过糖酵解中间体DHAP感知葡萄糖。GTP结合蛋白RagA(RagA-GTP)正常表达的新生小鼠发育正常，但在出生后无法诱导自噬，如果没有雷帕霉素的拯救，就会死于低血糖。mTORC2 已被证明可以通过HIF1α激活来调节葡萄糖摄取和糖酵解。
（二）核酸代谢
mTORC1和mTORC2均通过增加进入戊糖磷酸途径（PPP）的葡萄糖流量来增加核酸产量。mTORC1活性增加了G6PD和核糖5-磷酸异构酶A（RPIA）的表达。mTORC1还通过三功能多结构域酶CAD调节嘧啶合成。mTORC2通过AKT介导的转酮醇酶磷酸化调控PPP的非氧化分支，促进碳重新进入糖酵解过程。
（三）蛋白质和氨基酸代谢
mTOR通过控制翻译起始和核糖体生物发生以及控制几种氨基酸的生物发生来调节细胞蛋白质的产生。这种调节的大部分通过激活S6K和真核翻译起始因子4E结合蛋白（4E-BP）来依赖mTORC1。mTORC1也通过S6K介导的磷酸化激活eIF4G和eIF4B。mTORC1翻译调节的另一种机制是通过S6K1介导的rDNA转录因子上游结合因子（UBF）羧基末端激活结构域的磷酸化来调节核糖体生物发生。mTORC1调节TIF-IA的核定位，从而上调核糖体转录物。人们对mTORC2如何调节蛋白质合成知之甚少，但其作为胰岛素信号传导调节剂的功能表明它控制着蛋白质的产生。
（四）脂质代谢
mTORC1和mTORC2提供了脂质合成所必需的NADPH。mTOR的激活与脂质合成和脂滴增加有关，而抑制mTOR则导致更高的氧化率。mTORC1通过控制SREBP1的核易位来调节脂肪酸的合成。mTORC2通过组织特异性机制调控脂肪生成，在脂肪组织中，这是通过控制碳水化合物反应元件结合蛋白β（ChREBPβ）的表达介导的；而在肝脏中，mTORC2调节SREBP1从而发挥脂质调节的作用。
三、mTOR调节衰老
mTOR作为代谢的中心调节因子可以整合多种营养和激素信号来控制合成代谢的过程、机体生理甚至衰老。研究表明mTOR在细胞增殖、存活、代谢、自噬、凋亡、迁移等生物学过程中均发挥重要作用，且mTOR介导的信号通路参与了诸多人类疾病的发生与发展，并能对机体内多种生物学功能进行调节。
模式生物的研究表明，抑制TOR信号可以延长酵母、蠕虫和苍蝇的寿命。mTORC1信号也与长寿相关，mTORC1信号在长寿的侏儒小鼠中受到一定抑制。在野生型小鼠和大鼠的多个组织中，mTORC1信号传导也随着年龄的增长而增加。这表明抑制mTORC1信号可能也是一种促进哺乳动物健康寿命和长寿的策略。
一项具有里程碑意义的研究表明，用雷帕霉素治疗老年小鼠可以延长寿命。随后的工作表明，雷帕霉素可以延长多种品系小鼠以及许多不同疾病的小鼠模型的寿命。雷帕霉素的许多有益作用可能有助于其对寿命和健康寿命的积极影响。在小鼠中，雷帕霉素使造血干细胞恢复活力、促进肠道干细胞的自我更新、延迟年龄相关性听力损失、逆转年龄相关性牙周炎、骨再生和减少炎症。雷帕霉素还可能对细胞衰老和衰老相关的分泌表型产生有益的影响。
四、抑制mTOR的新方法
研究人员对开发新的化合物和策略来选择性抑制mTORC1信号通路以治疗年龄相关疾病有着浓厚的兴趣。由于mTORC1活性受到饮食成分的有效调节，人们对了解饮食干预如何调节mTORC1活性产生了浓厚的兴趣。多项研究表明，蛋白质限制可以延长寿命，但会降低肝脏和其他组织中的mTORC1活性。特定氨基酸（包括蛋氨酸和支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）的饮食限制可延长寿命并特异性抑制mTORC1。低蛋白质和低葡萄糖的生酮饮食同样会降低mTORC1的活性。
正在开发更专门针对mTORC1的雷帕霉素类似物，显示出减少的副作用。TORC1靶向激酶抑制剂，例如RapaLink-1，可能能够抑制mTORC1的雷帕霉素敏感和雷帕霉素耐药功能，尽管尚不清楚这是否有益或导致新的副作用。
五、结论和未来方向
在过去的十年里，我们对mTOR信号控制的生理和代谢过程以及营养物质、代谢物和激素信号对mTOR信号的调控的理解取得了令人难以置信的进步。我们对mTORC1的雷帕霉素依赖性和非依赖性功能有了更详细的了解，并对mTORC1在溶酶体表面的调节有了深入的分子了解。我们对mTORC2介导的生理作用和底物的理解也同样得到了突破。
然而，关于mTOR调节以及mTOR信号转导的生理作用仍然存在许多问题。比如仍不清楚大多数必需氨基酸、葡萄糖和脂肪酸如何向溶酶体mTORC1发出信号；对于非溶酶体位点上的mTORC1活性的调节知之甚少；还不知道mTOR复合物下游的完整信号转导网络。
现在越来越清楚的是，在未来二十年中，迫切需要采取干预措施来促进老龄化人群的健康，这将对用于治疗老化和与年龄有关疾病的mTOR抑制剂研发起推动作用。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Phospho-mTOR (Ser2448) Antibody | 2971S | 100ul |
| Phospho-mTOR (Ser2481) Antibody | 2974S | 100ul |
| PE Mouse Anti-mTOR (pS2448)(O21-404) | 563489 | 50Tst |
| mTOR (7C10) Rabbit mAb | 2983T | 20ul |
