AMPK：细胞能量代谢的关键调控因子

AMPK

一、引言

AMPK（Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase），即腺苷酸激活的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，在维持机体葡萄糖平衡中发挥着至关重要的作用，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。

二、结构

AMPK 在不同物种中均以异源三聚体复合物的形式存在，包括一个 α - 催化亚基、一个 β - 调节亚基和一个 γ - 调节亚基。人类和啮齿动物分别由不同的基因表达两种亚型的 α - 亚基和 β - 亚基（α1、α2；β1、β2），以及三种亚型的 γ - 亚基（γ1、γ2、γ3）。α - 亚基的 N - 末端包含一个保守的 Ser/Thr 激酶区，其中保守的苏氨酸（Thr - 172）位点的磷酸化是其激酶活性所必需的，其主要的上游磷酸化酶有 AMP 依赖的 LKB1 及 Ca2 + 依赖的 CaMKKβ。此外，α - 亚基还包括一个自抑制区和一个与 β - 亚基和 γ - 亚基结合的区域。β - 亚基包含两个保守的区域，即一个中间的糖原结合区和一个 C - 末端与其他两个亚基的结合区。γ - 亚基包含四个 cystathionine - β - synthase 串联重复序列，组成两个 Bateman domains，每个 Bateman domain 能结合一个 AMP 或者 ATP。

三、活性调节

体内 AMP/ATP 比例的升高能激活 AMPK，任何通过干扰 ATP 合成来扰乱能量平衡的代谢压力都会激活 AMPK，例如葡萄糖剥夺。在低氧、缺血、热激和营养缺乏的条件下，ATP 的浓度水平降低，但通过高浓度的 5' - AMP 去平衡，5' - AMP 与 AMPK 的 γ 亚基相互作用，激活 AMPK。

四、AMPK 的激化

LKB1（AMPK 上游主要的激酶）、假激酶 STRAD 和支架蛋白 MO25 的复合体，去磷酸化 AMPK 在苏氨酸 172α 环位点，从而激活 AMPK。

AMPK 也可能直接通过 CAMKK2 作用在苏氨酸 172 的 α 环而被激活。

五、代谢调节作用

AMPK 作为细胞能量感受器，在其激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，如脂肪酸氧化和自噬。同时，AMPK 对消耗 ATP 的生物合成过程具有负向调控作用，包括糖异生、脂质和蛋白质合成。它可通过直接磷酸化这些过程中的一系列酶，或者通过磷酸化转录因子、协同激活因子和协同抑制因子对代谢进行转录调控，来实现其负向调控作用。

六、与疾病的关系

AMPK 是脂代谢和糖代谢的主要调控分子，因此可作为 2 型糖尿病、肥胖症和癌症的潜在治疗靶标。在许多物种中，AMPK 还可以通过与 mTOR 和 sirtuins 相互作用作为衰老的重要调节物。例如，研究发现石胆酸（Lithocholic Acid, LCA）可以通过溶酶体信号通路激活 AMPK，从而模拟热量限制带来的抗衰老效益。

七、结论

AMPK 在细胞能量代谢调节中具有关键作用，其结构和活性调节机制复杂，且在多种代谢相关疾病的发生发展中扮演重要角色。深入研究 AMPK 的功能和调控机制，对于开发治疗糖尿病等代谢性疾病的药物具有重要意义。