Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus
西方马脑炎病毒（Western Equine Encephalitis Virus, WEEV）属于甲病毒（Alphavirus）家族，其中几种致命毒株可引发马和人类严重的脑部炎症。在某些年份，该病毒导致成千上万马匹死亡，数百人患病。20世纪早期和中期，北美地区的病死率曾高达15%。
深入理解病毒与宿主的相互作用，关键在于阐明病毒进入宿主细胞并引发感染的具体途径。WEEV及甲病毒家族的其他成员，通常通过其刺突蛋白附着于宿主细胞表面的特定受体上。一旦与宿主受体结合，WEEV便侵入细胞，并利用宿主细胞的机制进行复制、传播和生存。
WEEV作为一种致命疾病的兴衰历程，为我们提供了关于病原体如何获得或丧失跨物种传播能力的重要启示。
近日，哈佛医学院的研究人员在Nature期刊上在线发表了一项新研究成果（2024年7月24日），他们揭示了WEEV感染人类的机制，并将该机制随时间的变化与其导致的疾病和死亡人数下降相联系。这一发现为公共卫生专家提供了宝贵的经验教训，有助于他们为未来可能的疫情爆发做好充分准备。论文标题为“Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus”。
研究者表示，这项关于西方马脑炎病毒（WEEV）的新研究出现了许多意想不到的转折，挑战了科学家们在探索病毒与人体细胞相互作用以及疫情起伏原因时所依赖的一些基本假设。其中一个核心假设是，任何特定病毒都只会靶向一种宿主受体以便进入并感染宿主细胞。
论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学副教授Jonathan Abraham表示：“这是一个真正的科学侦探故事。WEEV不断给我们带来惊喜，让我们在研究病毒的过程中学到了许多重要经验。”
在这项研究中，研究者确定了宿主细胞上表达的特定蛋白，这些蛋白在过去的一个世纪中被不同的WEEV毒株利用来感染多种动物，包括马、人类和鸟类。他们的研究结果将病毒感染人类和马匹的能力差异与病毒基因组的变化联系在了一起。这些变化使得病毒无法再靶向人类和马体内的某些蛋白，但其感染作为病毒库的鸟类和爬行动物的能力却保持不变。
这种病毒感染宿主细胞的能力展现出了令人惊讶的多样性和变异性，这进一步凸显了跨越时间、空间和宿主物种广泛研究病毒的重要性，以便追踪潜在疫情并监测新出现和再次出现的病毒。
病毒的变化之谜
为了揭开WEEV的变化之谜，研究者分析了44种不同的WEEV毒株的基因序列。这些毒株的样本是在1930年至2005年间分离出来的，主要来源于马、人和蚊子，还包括几种不同种类的鸟类（如白冠麻雀、火鸡、鸸鹋）以及乌龟和灰松鼠。大多数WEEV都是在北美和南美发现的，但这项研究也包括在该地区以外采集的样本。
研究者制作了这些从不同时间和地点收集到的WEEV毒株的无害复制品，并在实验室培养皿中测试了它们感染宿主细胞的能力。同时，他们还在小鼠体内测试了其中的一些毒株。
Abraham团队发现了一个令人惊讶的结果：其中一些早期毒株可以将它们的刺突蛋白附着在几种不同类型的受体上，从而进入动物细胞。这与病毒学的主流观点截然不同，因为迄今为止，人们普遍认为病毒通常只会靶向一种宿主细胞受体来发动攻击。他们观察到，在疫情频繁爆发的年代里传播的WEEV毒株可以利用在人类和马的脑细胞上表达的多种受体，包括PCDH10和VLDLR等蛋白。
然而，据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计，尽管WEEV仍在鸟类、蚊子和其他动物之间传播，但最近一次在美国爆发的人类疫情是在1987年。从那时起，美国只发现了五例WEEV感染病例。这一变化可能与病毒基因组的变异以及其对宿主受体选择性的改变有关。这项新的研究为我们提供了更深入的了解病毒与宿主相互作用机制的机会，也为未来应对可能出现的疫情提供了重要的科学依据。
在一项关于西方马脑炎病毒（WEEV）的最新研究中，研究者发现，与2005年从加利福尼亚州蚊子身上分离的最近毒株相比，早期毒株的刺突蛋白能够识别并结合人类受体，而新毒株则无法做到这一点，但仍能与鸟类身上的类似蛋白相互作用。这一发现揭示了病毒可能已经发生了进化。
研究者推测，这种进化可能与马匹接种疫苗以及在农业或运输中不再普遍使用有关。此外，他们指出，WEEV也可能通过抗原漂移发生进化，即随机突变导致病毒基因组发生一系列微小变化，最终改变病毒与宿主相互作用的方式。这些微妙的变化使得WEEV刺突蛋白能够结合的细胞受体发生了变化。
研究者表示，这种可靶向宿主受体的变化很可能是WEEV作为人类病原体在北美“潜伏”的主要原因。对这种病毒受体动态复杂性的新认识，对于了解WEEV或其他类似病毒如何重新出现具有重要意义。
论文第一作者、哈佛医学院哈佛医学科学部病毒学项目的博士生Wanyu Li强调：“我们需要了解病毒在潜伏时会发生什么，以便为它们的再次出现做好更好的准备。”了解危险的病原体是否在孤立的昆虫种群中持续存在，或者病毒是否已经获得了感染其他动物的能力，可能为那些被认为已经消失的疾病的潜在重新出现提供重要的早期预警信号。
在实验中，Abraham团队还发现，某些老的WEEV毒株的行为与预期不同。他们使用东部马脑炎病毒（EEEV）作为对照，发现一种老的WEEV毒株可以使用的受体与EEEV使用的受体相同，而较新的WEEV毒株却做不到这一点。此外，不同的WEEV毒株使用不同的受体，有些能结合禽类的受体蛋白，但不能结合人类或马类细胞中表达的受体蛋白。
这些发现提醒我们，病毒是动态系统的一部分，病毒本身也是动态的，在不同时间和不同地域存在着微妙但显著的差异。SARS-CoV-2病毒的快速突变和COVID-19大流行的助长有力地加强了这一概念。
Abraham表示：“这给我们敲响了警钟。我们不能只研究一种病毒的一个毒株，就认为我们了解了整个故事。病毒看似简单，其实相当复杂，而且在不断变化。”
为了真正了解病毒，有必要尽可能多地探索病毒的多样性。Abraham指出，许多病毒在我们周围的昆虫和动物体内循环，有些病毒偶尔会爆发，导致致命性或使人衰弱的疾病。爆发的原因可能有很多，包括不同毒株带来的不同程度风险、环境变化以及病原体本身的进化变化等。
另一个转折是，就在Abraham和他的团队进行实验时，南美洲爆发了新的WEEV疫情，而近年来南美洲的WEEV疫情本已在急剧下降。南美洲和北美洲的WEEV病毒在基因上似乎是不同的，而且南美洲的WEEV毒株存活时间并不长，不足以让候鸟定期将这种病毒从一个大陆转移到另一个大陆。
尽管如此，Abraham强调，南美洲新爆发的WEEV疫情提高了我们的警惕性，并强调了增进科学界对这些变化无常的病毒的了解的重要性。Li表示：“WEEV的重新出现让所有人都措手不及。如今我们知道了它结合的细胞宿主受体，就有了了解WEEV再次出现的分子方面的工具。”
目前，Abraham和他的合作者正在研究与最近在南美爆发的WEEV疫情有关的毒株。Abraham表示：“WEEV病毒基因组的一个微小变化，在允许蚊子繁殖的雨季，或者在人类生活或工作的地方，都可能引发疫情。我们了解得越多，就越能更好地保护自己。”
| 名称 | 货号 | 规格 |
| ALEXA FLUOR 647 NHS ESTER | A37573 | 3X100UG |
| QIAamp 96 Viral RNA Kit (10) | 52962 | 10T |
| CD20-APC, human, LT20, 100 tests | 130-113-370 | EA |
| R-Phycoerythrin-conjugated AffiniPure™ F(ab‘)2 Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L) (min X Bov,Ck,Gt,GP,Sy Hms,Hrs,Hu,Ms,Rat,Shp Sr Prot) | 711-116-152 | 1ml |
