Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting

2023年11月22日，北京大学曹云龙团队在Nature在线发表了一项重要研究，题为“Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting”。该研究深入探讨了SARS-CoV-2变体持续出现背景下，更新COVID-19疫苗组合的必要性，特别是针对基于祖先（WT）菌株的疫苗接种所诱导的免疫印迹问题。

研究团队在小鼠模型和人类群体中开展了实验，重点考察了重复Omicron刺激对免疫印迹程度和动态的影响。在小鼠实验中，当使用抗原性与WT不同的变体（如XBB变体）时，单个Omicron增强剂的效果受到显著限制。然而，通过给予第二个Omicron增强剂，这种限制得到了有效缓解。

在人类研究中，团队发现重复的Omicron感染能够减轻WT疫苗诱导的免疫印迹，并在血浆和鼻黏膜中产生了广泛的中和反应。进一步的分析显示，从重复Omicron感染中分离的781个受体结合域（RBD）靶向单克隆抗体经过深度突变扫描后，双重Omicron暴露能够诱导出大量成熟的Omicron特异性抗体，这些抗体与WT诱导的抗体在RBD表位上存在差异。这表明免疫印迹得到了很大程度的缓解，并且单Omicron暴露中观察到的对非中和表位的偏爱也得到了恢复。

基于深度突变扫描图谱，研究团队还确定了XBB.1.5 RBD的进化热点，并证明这些突变能够进一步增强XBB.1.5的免疫逃避能力，同时保持较高的ACE2结合亲和力。

综上所述，该研究结果表明，在更新COVID-19疫苗时应考虑放弃WT成分，而对于之前没有接触过Omicron的个体，应接受两次更新的疫苗增强剂以更好地应对不断变异的SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2病毒在持续的体液免疫压力下不断进化，出现了新的突变体，其中XBB谱系等新的变异体能够逃避疫苗接种或先前感染所诱导的抗体，导致人群中重复感染的情况增加。因此，开发能够针对最新变种引发强烈免疫反应的更新疫苗显得尤为重要。

mRNA疫苗平台因其灵活性而能够快速适应新的SARS-CoV-2变体。然而，由于大多数人群已经接种了基于祖先SARS-CoV-2毒株（WT）的疫苗，这导致了一个重大挑战：WT疫苗接种诱导的免疫印迹可能影响更新增强剂的性能。具体来说，当使用抗原上与WT不同的变体进行增强接种时，可能会激活由WT疫苗接种诱导的记忆B细胞，从而掩盖变体特异性B细胞的新生，这将阻碍针对新的和正在出现的变体产生有效的体液免疫。因此，在开发更新疫苗时，需要充分考虑如何克服免疫印迹的影响，以确保疫苗能够针对最新变种产生强烈的免疫反应。

该研究通过小鼠模型和人类队列，深入探讨了免疫印迹的动力学，特别关注了重复暴露于Omicron变体对免疫印迹的影响。研究结果显示，继发性的Omicron暴露对于减轻由先前祖先病毒暴露所带来的免疫印迹，以及引发更高水平的Omicron特异性抗体至关重要。

基于这一发现，研究人员提出建议：对于先前未接种过基于Omicron的疫苗或未感染过Omicron变体的个体，应进行两次基于Omicron的疫苗强化接种。此外，研究还发现，在较长间隔后进行第二次加强注射，能够引发更广泛和更有效的免疫反应。值得注意的是，研究人员还指出，将祖先病毒（WT病毒）纳入后续疫苗设计可能会使结果恶化，因此，在更新疫苗时应谨慎考虑疫苗成分的选择。这一研究成果为COVID-19疫苗的更新和优化提供了重要的科学依据。