克罗恩病（CD）
克罗恩病（CD）是一种慢性肠道炎症性疾病，全球患者数量已超千万。传统治疗手段多采用“非精准化治疗模式”，其疗效存在局限性且副作用较大。据《Cell Reports Medicine》报道，一项具有重大意义的研究成果通过创新性的类器官技术，首次实现了克罗恩病的精准分型，并成功开发出“私人订制”的个性化治疗方案。
研究背景：为何 CD 治疗陷入困境？
克罗恩病（CD）治疗面临诸多挑战，主要源于以下方面：
一方面，患者群体异质性极强，临床表现差异显著。部分患者以持续性腹泻为主要症状，而另一部分患者则可能出现肠道狭窄，甚至肠穿孔等严重并发症，这给统一的治疗策略制定带来极大困难。
另一方面，研究模型存在局限性。目前常用的动物实验模型难以精准模拟人类肠道的复杂微环境，导致许多药物在动物实验阶段表现良好，但在人类临床试验中屡屡受挫，严重影响了 CD 药物的研发进度。
此外，治疗方案存在盲目性。现有药物对部分患者可能疗效不佳，却容易引发严重并发症，使得治疗过程陷入困境。
破局的关键在于科学家们将目光投向了患者源性类器官（PDO）。这种从患者肠道组织培养出的“迷你器官”，能够忠实地再现病变特征，为 CD 的精准治疗带来了新的希望。
研究方法：打造 “活的生物银行”
生物库构建：
收集了 53 例克罗恩病（CD，涵盖所有临床亚型）、10 例溃疡性结肠炎（UC）患者以及 9 例健康人的结肠组织样本。利用 LGR5 + 干细胞结合特殊培养基，成功培养出可长期冻存的类器官，复苏存活率超 90%。
多维度分析：
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基因层面：RNA 测序显示 CD 类器官与患者病变组织的基因表达高度一致。
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蛋白层面：通过检测细胞因子、屏障功能等指标，揭示了炎症与修复失衡的机制。
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细胞因子定量的多重免疫分析：使用高灵敏度的 Meso Scale Discovery (MSD) V-PLEX 细胞因子检测试剂盒，对类器官和肠上皮单层细胞（EDMs）的上清液进行细
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胞因子定量分析: 涉及的细胞因子包括 IL-8、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12/23p40、MCP1（CCL2）、TGF-β1 等。所有数据通过 MESO QuickPlex SQ 120 仪器（QuickPlex SQ 120 电化学发光分析仪）获取，并使用 MSD DISCOVERY WORKBENCH 4.0 软件进行分析。
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药敏测试
直接用类器官筛选药物，观察治疗反应。
核心发现：克罗恩病的精准分型
通过分析类器官的基因、蛋白和功能数据，研究团队首次将克罗恩病精准地划分为两大分子亚型：
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免疫缺陷感染型（IDICD）：该亚型的特征包括抗菌基因缺陷（例如 NOD2 突变）、潘氏细胞功能异常以及细菌清除能力低下。在 IDICD 类器官中，经 Meso Scale Discovery (MSD) 检测发现，当其受到感染致病性大肠杆菌（AIEC-LF82）侵袭后，促炎细胞因子（如 IL-8、TNF-α）和抗炎细胞因子（如 IL-10）的分泌水平均显著低于健康类器官（图 5G）。热图聚类分析结果进一步验证了 IDICD 的免疫应答缺陷，使其与健康组和 S2FCD（应激衰老型 CD）组呈现出明显的分离趋势，为分子分型提供了关键证据。IDICD 的临床表现为肠道频繁感染，细胞增殖迅速但修复能力较弱。针对这一亚型的治疗方向是激活抗菌通路，增强免疫应答。
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应激衰老纤维化型（S2FCD）：其特征为 DNA 损伤累积、细胞衰老加速以及促纤维化信号失控。S2FCD 的肠上皮细胞（EDMs）在细胞因子反应方面与健康组无显著差异，这表明免疫缺陷表型主要存在于 IDICD 亚型中。S2FCD 的表现为肠壁增厚、狭窄，氧化应激水平升高。治疗方向为抑制细胞衰老，阻断纤维化进程。
个性化治疗：从 “经验性尝试” 到 “精准化”——亚型专属药物
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IDICD：PPARα/γ 双激动剂（PAR5359）能够显著增强细菌清除能力。经 PPARα/γ 双激动剂（PAR5359）处理后，IDICD 类器官的细菌清除能力明显提升，同时 IL-12/23p40、MCP1 等细胞因子的分泌水平恢复至健康水平。
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S2FCD：JAK 抑制剂（pacritinib）或衰老抑制剂（quercetin）能够逆转细胞衰老。
交叉无效验证结果显示，IDICD 对 JAK 抑制剂无反应，而 S2FCD 对 PAR5359 无效果，这一结果进一步证实了分型治疗的必要性。
临床意义：未来已来
精准分类肛周病变与穿透型 CD 同属 IDICD，这一发现提示临床治疗策略需要调整。快速药敏类器官药物测试可在数周内完成，从而避免患者长期试药带来的痛苦。新药研发为 JAK 抑制剂、PPAR 激动剂等临床试验指明了方向。
这项研究不仅成功解码了克罗恩病的分子机制，更为重要的是，它开创了 “类器官 + 精准医疗” 的全新模式。随着技术的不断成熟，或许在不久的将来，克罗恩病患者将彻底告别 “碰运气” 式的治疗模式，迎来真正的个体化治疗方案！
