《Science Immunology》：RAG 缺陷引发致命免疫风暴的机制探究
疾病背景：免疫系统的 “基因定时炸弹”
重组激活基因 RAG1/2 在免疫系统中发挥着关键作用，主导着 T/B 淋巴细胞的发育与功能。一旦 RAG 基因出现突变或缺失，将导致淋巴细胞分化异常，进而引发重症联合免疫缺陷（SCID）。此类患者因缺乏成熟的 T/B 淋巴细胞，极易受到致命性感染的威胁。临床统计表明，约 50% 的 SCID 病例是由 RAG 缺陷所引发，且这些病例之间存在着显著的表型差异：
SCID（T⁻B⁻）：T⁻B⁻淋巴细胞缺失，表现为重症联合免疫缺陷（SCID），患者缺乏成熟的T和B淋巴细胞，导致免疫功能严重受损，易受致命性感染。
Omenn综合征：以自身反应性T细胞浸润为特征，伴有皮疹和嗜酸性粒细胞升高。患者出现红皮病、脱屑、腹泻、发育不良、淋巴结病、肝脾肿大等临床表现，同时存在不同程度的淋巴细胞减少症，其中T和B细胞数量较少。
漏诊型SCID：部分成熟细胞“渗漏”，引发自身免疫反应。这类患者可能在早期表现出轻微的免疫缺陷症状，随着病情发展，会出现自身免疫性疾病的表现，如自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等。
迟发性CID：表现为肉芽肿与反复病毒感染。患者在出生后一段时间内可能免疫功能相对正常，但随着年龄增长，免疫缺陷逐渐显现，出现反复的病毒感染，如慢性腹泻、肺炎等，同时可能伴有肉芽肿形成。
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基因型 - 表型关联 RAG 功能活性：SCID 患者 RAG 功能近乎完全丧失（<5%），而 CID 患者保留约 30% 活性；漏诊型 SCID 患者 γδ T 细胞异常增殖，与自身免疫性血细胞减少直接相关。
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免疫通路异常 Th2 极化（OS）：IL-5、CCL17 等 Th2 型因子升高，伴随混合炎症反应；GATA3+ T 细胞主导皮肤浸润，驱动嗜酸性粒细胞增多与 IgE 升高。 Th1 驱动（CID）：CXCL9/10 显著上调，与肉芽肿形成密切相关；T-bet+ T 细胞主导炎症反应，引发慢性组织损伤。 系统性炎症：TNF-α、IL-6 等促炎因子普遍升高，提示先天免疫过度激活。
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关键生物标志物 抗 IFN-α 抗体：CID 患者阳性率高达 78%，且与 EB 病毒载量正相关。 GLP-1 水平下降：LS 患者肠道免疫调节异常。
部分数据解读与图片说明
雷达图 - 炎症因子全景
可溶性生物标志物血浆水平检测纳入了 127 例 RAG 突变患者（其中包括 38 例联合免疫缺陷、31 例淋巴细胞减少症、32 例其他综合征、26 例重症联合免疫缺陷）和 82 名健康对照者。采用 V-PLEX 人细胞因子 30 重检测试剂盒（美国 Meso Scale Discovery），在 MESO QuickPlex SQ 120 检测仪（超敏多因子电化学发光分析仪：SQ120 & S600）上进行检测。结果显示，OS 患者体内 IL-5、CCL17 显著升高（Th2 型），同时伴随 IFN-γ、TNF-α 等混合炎症信号；CID 患者体内 CXCL9/10、IL-12 高表达（Th1 型），揭示了肉芽肿形成的机制。
抗 IFN 抗体检测
CID/LS 患者抗 IFN-α/ω 抗体阳性率显著高于 OS/SCID。在临床意义上，中和型抗体的增加会提高病毒感染的风险，例如 EBV 和 CMV 感染。
B 细胞异常与自身免疫
在CID/LS患者中，CD19hiCD21lo B细胞的比例显著升高，且与CXCL9水平及TFH1细胞存在关联。此外，9G4+B细胞提示VH4-34抗体异常，可能参与自身免疫反应。
临床启示：从精准诊断到靶向治疗
诊断革新：检测抗 IFN-α 抗体可作为 CID/LS 分型的特异性标志物。
治疗方向： Th2 型患者靶向 IL-4/IL-13 通路（如 Dupilumab）。 Th1 型患者尝试 JAK 抑制剂阻断炎症信号。
通用策略：针对 TNF-α 等共性炎症因子开发药物。
