DNA在个体生命历程中持续遭受环境因素的损伤，诸如紫外线辐射、酗酒、吸烟、污染以及化学物质暴露等。其中一种损伤形式为“交联”，这将阻碍DNA的正常复制与基因表达。在正常的生理过程中，为实现自我复制以及基因的读取与表达，DNA双螺旋结构的两条链需先行解链形成单链。而当DNA发生交联时，两条链上的核苷酸会相互粘连，从而阻止这一解链过程。DNA损伤（含交联）的累积会增加癌症发生风险。范可尼贫血症（FA）途径作为一种在人的一生中持续活跃的DNA修复机制，能够识别并修复这些损伤。

然而，对于FA途径中参与蛋白如何识别交联DNA并启动修复过程，长期以来一直是未解之谜。既往研究已发现，在FA途径的起始步骤中发挥关键作用的FANCD2-FANCI（D2-I）蛋白复合物，能够夹住DNA以启动交联DNA的修复。但D2-I复合物如何精准识别交联DNA，以及为何其也与其他类型的DNA损伤相关，仍是关键科学问题。

在本项新研究中，科研团队综合运用多种前沿科学技术，证实D2-I复合物能够沿着双链DNA滑动以监测其完整性，并优雅地通过可视化手段展示了其如何识别并结合交联位点，进而启动DNA修复。

研究者采用一种名为“相关光学镊子和荧光成像（correlated optical tweezers and fluorescence imaging）”的先进显微镜技术，探究D2-I复合物沿双链DNA分子滑动的机制。借助光学镊子，他们能够捕获两个珠子之间的单个DNA分子，从而实现对DNA的精确操控，并将其与选定的蛋白质进行孵育。

通过荧光标记的D2-I和单分子成像技术，研究者观察到单个D2-I复合物与DNA结合并沿DNA滑动的过程，实现对DNA双螺旋的扫描。他们发现，D2-I复合物并非直接识别DNA两条链之间的交联，而是在遇到DNA单链缺口（即一条DNA链缺失的区域）时停止滑动。

进一步地，利用能够对蛋白质在分子水平上进行可视化观察的低温电镜技术，研究者解析了D2-I复合物在单链-双链DNA交界处滑动和停滞时的结构。研究发现，D2-I与单链-双链DNA交界处的接触方式，与它单独与双链DNA接触时显著不同。

这使得研究人员能够确定FANCD2蛋白的一个特定部分，即“KR螺旋”，单分子成像实验显示，这个部分对于识别和停止单链DNA间隙至关重要。进一步研究表明，D2-I复合物利用KR螺旋在这些连接处停滞的能力对于通过FA途径修复DNA至关重要。

当DNA在细胞中正常复制时，它会解链并复制每一条单链，形成一个“复制叉”，在这个复制叉上，初始的DNA链被解开，新的双链DNA在每条链上形成。然而，当复制叉遇到DNA交联时，DNA链无法解开，导致复制过程停滞。这种停滞的复制叉包含暴露的单链DNA间隙，D2-I复合物会紧紧附着在这些单链和双链DNA的交界处。

D2-I复合物不仅能够将FA途径中的其他蛋白带到DNA交联处启动修复，还能锚定剩余的双链DNA，保护停滞的复制叉，防止细胞中的酶切割DNA链的暴露端，从而避免进一步的DNA损伤。

研究表明，触发D2-I复合物停止滑动并夹住DNA以启动修复的是复制叉内的DNA结构，而不是DNA交联本身。这些停滞的复制叉出现在多种类型的DNA损伤中，这解释了D2-I复合物在其他形式的DNA修复中通过FA途径发挥的广泛作用。

由于DNA损伤是多种疾病的关键因素，了解DNA修复过程及其失败的原因具有重要意义。特别是，许多抗癌药物（如顺铂）通过造成严重的DNA损伤使癌细胞停止分裂并死亡。然而，癌细胞可能会利用DNA修复途径抵抗化疗药物的作用。因此，了解DNA修复途径的第一步机制可能有助于找到提高癌细胞对药物敏感性的方法，从而使抗癌药物在未来更加有效。