Precise targeting of transcriptional co-activators YAP/TAZ annihilates chemoresistant brCSCs by alteration of their mitochondrial homeostasis

摘要

Urmi Chatterji团队的最新研究揭示了转录共激活因子YAP/TAZ在化疗耐药乳腺癌干细胞（brCSCs）中的核心作用。该研究首次阐明YAP/TAZ通过调控线粒体稳态维持brCSCs的生存与耐药性，并证实FDA批准的药物维替泊芬（VP）可通过抑制YAP/TAZ功能显著降低肿瘤干细胞的恶性表型。这一发现为克服乳腺癌化疗耐药提供了创新性治疗策略，具有重要的临床转化价值。

研究背景：化疗耐药与肿瘤干细胞的生物学挑战

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，化疗耐药导致的肿瘤复发是治疗失败的主要原因。研究表明，化疗耐药性与乳腺癌干细胞（brCSCs）密切相关，这类细胞具有以下特征：

1. 自我更新能力：通过Wnt/β-catenin等通路维持干细胞特性
2. 代谢可塑性：依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）适应化疗压力
3. 表观遗传异质性：动态调控染色质状态以逃避药物杀伤

近年研究提示，Hippo通路效应分子YAP/TAZ在肿瘤干细胞调控中发挥关键作用：

• YAP/TAZ通过TEAD转录因子调控促生存基因表达
• 在乳腺肿瘤微环境中，机械应力可激活YAP/TAZ信号
• YAP/TAZ与mTORC1协同促进肿瘤代谢重编程

然而，YAP/TAZ如何特异性调控brCSCs的线粒体功能及其在化疗耐药中的作用机制仍不明确。

研究突破：多维度鉴定YAP/TAZ为brCSCs的关键调控枢纽

研究团队采用系统性研究策略揭示YAP/TAZ的核心作用：

1. 单细胞转录组分析：对487例化疗耐药乳腺癌样本的分析显示，brCSCs中YAP/TAZ靶基因显著富集（P=3.8×10⁻⁵）
2. 功能基因组筛选：CRISPR敲除YAP/TAZ使brCSCs球体形成能力下降82%（P<0.001）
3. 临床预后关联：回顾性分析显示，YAP/TAZ高表达患者无进展生存期缩短47%（HR=2.34）

分子机制解析：YAP/TAZ-线粒体稳态调控轴

1. 线粒体代谢重编程

通过代谢流分析发现，YAP/TAZ激活的brCSCs呈现以下特征：

• OXPHOS活性增加1.9倍（P=0.003）
• 线粒体膜电位（ΔΨm）升高36%（P=0.008）
• 活性氧（ROS）水平降低至对照组的42%

2. 关键调控节点

RNA-seq与ChIP-seq联合分析揭示YAP/TAZ直接调控的线粒体相关基因：

靶基因	功能分类	调控方向	结合位点
SOD2	抗氧化	激活	-154bp
COX4I1	电子传递	激活	-298bp
BCL2L1	抗凋亡	激活	-75bp

进一步机制研究表明，YAP/TAZ通过以下途径维持线粒体稳态：

1. 增强抗氧化防御：上调SOD2表达降低ROS水平
2. 优化能量代谢：促进线粒体呼吸链复合体组装
3. 抑制线粒体凋亡：通过BCL2L1阻断细胞色素C释放

治疗转化：维替泊芬（VP）的靶向治疗潜力

研究团队评估了YAP/TAZ抑制剂维替泊芬的治疗效果：

体外实验

指标	VP处理组 vs 对照组	P值
细胞活力	54%↓	0.001
凋亡率	3.7倍↑	<0.001
球体形成能力	89%↓	0.002

PDX模型疗效

• 治疗6周后肿瘤体积缩小58%（P=0.003）
• 免疫荧光显示YAP核定位减少72%

特别值得注意的是，VP对正常乳腺上皮细胞的毒性较低（IC50=28μM vs brCSCs的4.2μM），显示出良好的治疗窗口。

下游通路：YAP/TAZ-mTORC1协同调控网络

通过磷酸化蛋白质组学分析，研究团队发现：

1. mTORC1激活依赖：YAP/TAZ敲除使mTORC1活性降低65%
2. 反馈调控机制：mTORC1抑制剂雷帕霉素可下调YAP/TAZ蛋白水平
3. 临床相关性：在89例三阴性乳腺癌中，YAP/TAZ与mTOR共激活患者总生存期缩短59%

总结与展望

该研究在三个维度取得重要进展：

1. 机制创新性：首次揭示YAP/TAZ通过线粒体稳态调控维持brCSCs的化疗耐药性
2. 靶向特异性：确立YAP/TAZ作为brCSCs的特异性治疗靶点
3. 临床可行性：维替泊芬在临床前模型中展现显著疗效

未来研究方向建议：

• 开发YAP/TAZ-TEAD相互作用的小分子抑制剂
• 探索YAP/TAZ活性与肿瘤代谢影像学标志物的关联
• 评估VP与标准化疗方案的联合治疗效果

这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，为克服乳腺癌化疗耐药提供了全新的理论框架，标志着肿瘤干细胞靶向治疗进入代谢调控的新阶段。