Preclinical characterization and phase 1 results of ADG106 in patients with advanced solid tumors and non-Hodgkin's lymphoma

ADG106是一种靶向CD137（4-1BB）的配体阻断型激动性抗体，在临床前研究中已展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，于多种动物模型中证实了其肿瘤抑制作用及良好的安全性-有效性平衡特征。

2024年2月7日，中山大学赵洪云教授及张力教授团队在Cell Reports Medicine期刊在线发表题为《ADG106在晚期实体瘤及非霍奇金淋巴瘤中的临床前特征及Ⅰ期临床研究结果》的研究论文，系统报道了该候选药物在晚期恶性肿瘤患者中的转化医学研究成果。

这项开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床试验共纳入62例经治的晚期恶性肿瘤患者，研究结果显示ADG106在剂量爬坡至5.0 mg/kg时仍表现出良好的耐受性，仅在10.0 mg/kg剂量组观察到1例剂量限制性毒性事件（6.3%），表现为4级中性粒细胞减少症。常见治疗相关不良事件包括白细胞减少（22.6%）、中性粒细胞减少（22.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（22.6%）、皮疹（21.0%）、瘙痒（17.7%）及天门冬氨酸氨基转移酶升高（17.7%）。在疗效评估方面，晚期实体瘤队列与非霍奇金淋巴瘤队列分别达到47.1%和54.5%的客观疾病控制率。深入分析循环生物标志物发现，ADG106可有效介导靶标参与，并引发T细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及干扰素γ和白细胞介素6等细胞因子的免疫调节反应，这些免疫应答特征可能与其临床疗效密切相关。该研究证实ADG106在晚期癌症患者中具备可控的安全性和初步的抗肿瘤活性，为后续临床开发提供了重要依据。

近年来，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）抗体及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体为代表的T细胞共抑制受体拮抗剂，已显著推动癌症治疗范式革新。然而，临床实践中观察到，相当比例的免疫治疗患者仍面临治疗失败及耐药性发生率较高的挑战。为突破当前治疗瓶颈，学界正积极探索新型免疫调节靶点，包括共抑制性检查点分子如T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域-3（TIM-3）和淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的拮抗剂，以及靶向共刺激分子CD40、OX-40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（GITR）和CD137（4-1BB）的激动型抗体。

作为肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）核心成员，CD137（4-1BB）是具有重要免疫调节功能的共刺激分子。其在自然杀伤细胞（NK）、T细胞及树突状细胞（DC）活化后表达上调，通过激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，介导细胞因子分泌、增殖能力、存活周期及细胞毒性T淋巴细胞活性增强。大量临床前研究证实，通过激动型抗体或CD137配体激活该通路可有效抑制肿瘤生长，奠定其作为肿瘤免疫治疗潜力靶点的科学基础。

本研究聚焦于新型全人源化IgG4型CD137激动抗体ADG106的系统评价。该抗体特异性识别CD137分子表位中独特的种属交叉反应性抗原表位，具有跨物种（人、食蟹猴、小鼠）结合活性。其作用机制兼具双重功能：一方面通过FcγRIIB受体介导的强效交联作用激活CD137信号通路，另一方面拮抗内源性CD137配体（CD137L）的竞争性结合。研究全面评估了ADG106单药治疗在晚期实体瘤及非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的临床前特性、安全性特征、初步抗肿瘤活性，以及药代动力学/药效学（PK/PD）特征。

在这项针对多线治疗失败的晚期癌症患者开展的研究中，ADG106展现出显著的单药抗肿瘤活性，48.4%的受试者实现疾病控制（DCR），其中包含1例鼻咽癌患者获得的未确认的部分缓解（uPR）。相较之下，同属CD137激动剂范畴的utomilumab虽已推进至临床开发阶段，但其单药治疗的客观缓解率（ORR）仅3.8%，在实体瘤领域呈现有限的抗肿瘤效能。尽管utomilumab与ADG106均通过FcgR依赖性受体聚类机制产生温和激动效应，但临床转化效率存在显著差异。

安全性谱系分析显示，ADG106的整体耐受性显著优于urelumab及GEN1046等同类药物。机制研究表明，ADG106的作用模式呈现FcgR依赖性CD137受体激活特征，而urelumab则通过FcgR非依赖性途径实现受体活化。这种作用机制差异导致ADG106在诱导CD137单体/二聚体聚集效率方面低于urelumab，推测其空间位阻效应或受体聚集动力学差异可能是ADG106兼具疗效与安全性的结构生物学基础。

综合疗效与安全性数据，本研究证实ADG106在晚期恶性肿瘤治疗中具有可控的安全边界及可期的临床价值。其独特的表位结合特性不仅赋予药物跨物种反应性，更在肿瘤微环境（TME）中形成精准的免疫调节效应，为突破现有免疫治疗瓶颈提供新型武器。这些发现强烈支持开展更大规模的临床研究，以深入解析ADG106在联合治疗策略中的增效潜力，及其重塑肿瘤免疫循环的分子机制，为肿瘤免疫治疗领域注入新活力。