Mapping neurodegeneration across the Huntington's disease spectrum: a five-year longitudinal analysis of plasma neurofilament light

引言

亨廷顿病（Huntington's Disease, HD）是一种由HTT基因CAG重复扩增引发的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其特征为运动障碍、认知衰退及精神症状。尽管学界已明确突变亨廷顿蛋白（mHTT）的毒性作用是核心病理机制，但疾病进展的动态监测仍缺乏可靠的生物标志物。近年来，血浆神经丝轻链（Neurofilament Light, NfL）作为神经轴突损伤的标志物，在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等疾病中展现出诊断价值。本研究通过五年纵向队列研究，系统分析了血浆NfL在HD全疾病谱中的动态变化，为理解神经退行性变的时空特征提供了新视角。

研究方法

参与者与分组

研究纳入78例HD基因突变携带者（涵盖症状前至晚期阶段）及30例健康对照者。HD患者根据两种分期系统进行分类：

1. HD-Integrated Staging System (HD-ISS)：基于运动、认知、功能及行为多维评估。
2. PIN Score-Approximated Staging System (PASS)：结合CAG年龄乘积（CAP）与独立功能评分。

生物标志物检测

采用单分子阵列技术（Simoa）定量血浆NfL浓度，检测下限为0.19 pg/mL，批内变异系数<5%。

统计分析

通过混合线性模型（Mixed Linear Modeling, MLM）分析血浆NfL的纵向轨迹，并采用Spearman相关系数评估其与临床评分（如SDMT符号数字模式测试、UHDRS总运动评分）的关联性。

主要结果

血浆NfL的阶段性变化模式

1. 早期线性累积：在HD-ISS分期≤1（症状前或早期）阶段，血浆NfL以每年10.55%的速率线性增长，与健康对照组（8.32%）差异显著。
2. 晚期加速上升：进入HD-ISS分期3（晚期）后，NfL增速达15.62%/年，且与SDMT认知评分（r=-0.62, p<0.01）及UHDRS运动评分（r=0.71, p<0.01）显著相关。
3. 分期特异性差异：PASS分期系统中，Stage 3患者NfL年增长率达17.52%，显著高于早期阶段。

临床相关性分析

• 认知关联：在症状前阶段（HD-ISS≤1），NfL水平与SDMT评分呈负相关（r=-0.48, p=0.003），提示早期认知储备消耗。
• 运动关联：晚期患者NfL与UHDRS总运动评分呈强正相关（r=0.78, p<0.0001），反映神经轴突损伤与运动症状恶化同步性。

动态变化率差异

• 早期阶段（HD-ISS≤1）NfL年增长率为10.55%，中期（Stage 2）升至12.75%，晚期（Stage 3）达15.62%。
• PASS分期系统中，Stage 3患者NfL增速（17.52%）显著高于Stage 0-2（12.13%-10.46%）。

讨论与结论

血浆NfL作为疾病进展标志物的价值

本研究证实血浆NfL可敏感捕捉HD全病程的神经退行性变：

1. 早期监测：症状前阶段NfL的线性增长早于临床症状出现，为疾病修饰治疗提供时间窗。
2. 阶段分层：不同分期NfL增速差异支持其作为分期辅助指标，尤其晚期加速上升与临床恶化高度同步。
3. 预后预测：基线NfL水平与预测发病时间显著相关（r=-0.69, p<0.0001），有助于临床试验入组筛选。

机制启示

NfL的动态变化模式提示HD神经退行性变存在阶段性特征：

• 早期代偿期：NfL缓慢增长可能反映神经可塑性或修复机制。
• 晚期失代偿期：轴突损伤加速与突触丢失、胶质细胞活化等病理过程相关。

局限性及展望

1. 纵向时长：五年观察期可能不足以捕获极晚期患者的NfL变化天花板效应。
2. 干预影响：需进一步验证疾病修饰治疗（如AMT-130基因疗法）对NfL轨迹的修饰作用。
3. 多组学整合：结合脑脊液NfL、MRI结构影像及数字生物标志物（如步态分析）可构建更精准的疾病进展模型。

学术意义

本研究首次系统描绘了血浆NfL在HD全病程的动态图谱，确立了其作为核心生物标志物的地位。结果不仅为临床试验提供了敏感的疗效评估工具，也为理解HD神经退行性变的时空动态提供了新证据。未来需结合新型治疗手段验证NfL的响应特征，以推动精准医疗在HD领域的应用。

 

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