药代动力学（Pharmacokinetics, PK）
药代动力学（Pharmacokinetics, PK），又称药物动力学或药动学，是系统阐释药物及其代谢产物在生物体内动态变化规律的核心学科。该领域以动力学原理与数学建模为工具，定量解析药物从进入机体到发挥药效直至最终清除的全过程，包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion, ADME）四大关键环节的时序性特征。作为现代药物研发的基石学科，药代动力学深度融合生物化学、数学建模与临床医学，构建起连接药物理化性质与生物效应的桥梁。
从术语规范角度，全国科学技术名词审定委员会明确将"pharmacokinetics"译为"药动学"，同时认可"药物代谢动力学"与"药代动力学"的等效性。当前学术出版物中，"药物动力学"、"药物代谢动力学"及"药代动力学"三种表述仍呈混用状态，但遵循《药学名词》权威规范，建议优先采用"药代动力学"作为标准术语。
药物在生物体内的旅程始于给药部位，经历吸收、分布、代谢、排泄的连续动态过程，最终排出体外。这一时空轨迹直接决定着药物的起效速度、作用强度及持续时间：吸收速率影响药效发挥时程，组织分布特性决定靶向效率，代谢转化过程调控活性成分暴露量，排泄速率则与药物蓄积风险密切相关。值得注意的是，药物消除（Elimination）特指代谢与排泄的联合作用，而药物处置（Disposition）涵盖分布与消除的复合过程；当药物仅发生空间位移时称为转运（Transportation），若伴随化学结构改变则定义为生物转化（Biotransformation），其转化产物统称为代谢物（Metabolite）。现代药代动力学研究已突破传统ADME框架，通过构建生理药代动力学模型（PBPK）等前沿方法，实现从器官到分子层面的精准预测，为个体化用药和新型药物设计提供关键理论支撑。
一、药物的吸收
吸收是指药物从给药部位进入血液循环的动态过程。除直接静脉注射外，药物吸收速率与程度受给药途径、理化性质及吸收环境等多重因素调控，呈现显著的剂型依赖性与个体差异性。
（一）药物的跨膜转运机制
生物膜系统（包括细胞质膜及细胞器膜如核膜、线粒体膜等）构成药物体内转运的生理屏障。药物跨膜转运主要涉及被动扩散、载体介导转运及膜动转运三种模式，其特性直接决定药物的药代动力学行为。
被动扩散是药物跨膜转运的核心方式，遵循顺浓度梯度扩散原则。药物分子通过脂质双层或膜孔道进行扩散，其速率取决于分子量、脂溶性及膜通透性。该过程呈现浓度依赖性特征，当膜两侧药物浓度达平衡时转运终止，且不同药物间无竞争性抑制现象。
主动转运依赖膜嵌合型转运蛋白（如P-糖蛋白）实现逆浓度梯度转运，具有饱和性及竞争性抑制特征。P-糖蛋白作为外排泵，可通过将药物泵出细胞外降低胞内药物浓度，其功能抑制可能导致药物相互作用及药效增强。
膜动转运主要涉及大分子物质转运，包括胞饮（内吞）与胞吐（外排）两种形式。例如，垂体后叶素粉剂可通过鼻黏膜上皮细胞胞饮作用吸收；腺体分泌物则通过胞吐机制释放至细胞外。
（二）消化道吸收动力学
口服给药后，药物主要通过小肠绒毛上皮细胞被动扩散吸收。尽管胃内滞留时间较短，但弱酸性药物（pKa 0.9~1.5）可在此处部分吸收；小肠因其巨大吸收表面积（绒毛结构）、快速肠蠕动及丰富血供成为主要吸收部位。药物经肠道吸收后，需通过门静脉系统进入肝脏首过代谢，随后进入体循环。
舌下及直肠给药可绕过肝首关效应：舌下黏膜血供丰富，硝酸甘油等急救药物可快速吸收；直肠中下段静脉回流绕过肝脏，适用于对胃肠道刺激性强或易被肝药酶代谢的药物。
消化道吸收受多重因素调控：①理化因素：pH值通过影响药物解离状态调控吸收，弱碱性药物在肠道高pH环境中解离度降低，吸收增加；②生理因素：胃肠道血流量、蠕动速率及表面积决定吸收效率；③剂型因素：食物可通过延缓胃排空、改变肠道pH或形成复合物影响药物吸收。
（三）消化道外吸收途径
注射给药：包括肌内、皮下及静脉注射。药物吸收速率受注射部位血供及剂型影响，水溶性制剂扩散快，混悬剂释放持久。静脉注射可实现100%生物利用度，适用于急重症治疗。
经皮给药系统：药物通过角质层被动扩散或经毛囊、皮脂腺等附属器官吸收。TDDS可维持恒定血药浓度，但角质层脂质屏障限制吸收速率，促透技术（如化学增强剂、微针）可改善此缺陷。
鼻腔给药：鼻黏膜丰富血管网及类脂质结构使药物吸收速率接近注射剂，且可绕过肝首关效应。药物吸收受分子量（<1000 Da优先）、脂溶性及解离状态影响，鼻纤毛清除作用可能缩短药物驻留时间。
肺部给药：肺泡巨大表面积（约200 m²）、薄吸收屏障（0.5~1 μm）及丰富血流使药物吸收极为迅速，尤其适用于多肽类大分子药物。药物吸收以被动扩散为主，脂溶性及分子量（<5000 Da）为关键影响因素，表面活性物质可促进药物在肺泡表面的铺展与吸收。
二、药物的分布
药物从血液向组织器官的转运过程称为分布，其特征为多数药物呈现非均匀性分布。这种分布特性主要取决于药物与血浆蛋白的结合能力、器官血流量、组织亲和力、体液pH值及药物理化性质，同时受血脑屏障等解剖学屏障调控。药物的体内分布不仅决定其储存与清除动力学，更直接关联药效强度与毒性反应的发生。
药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白结合形成结合型药物，未结合的游离型药物通过毛细血管内皮细胞间隙扩散至组织间液，继而穿透细胞膜进入细胞内，部分药物可与细胞内成分发生特异性结合。上述转运过程均属可逆性动态平衡。
药物分布呈现典型时空特征：①阶段性分布：药物优先向高血流量器官（如肝、肾、脑）分布，随后通过再分布机制向低灌注组织转移；②选择性分布：药物在特定组织呈现浓度富集现象，当达到分布平衡时，血浆药物浓度可间接反映靶器官药物暴露水平。
（一）淋巴系统转运机制
体循环包含血液与淋巴液双重循环系统。尽管淋巴液流速较血液低200~500倍，但淋巴系统在药物转运中具有独特价值：①大分子药物（如蛋白质、脂质体）依赖淋巴系统转运；②免疫调节剂、抗肿瘤药需靶向淋巴系统治疗疾病；③淋巴循环可规避肝脏首过代谢。药物向淋巴系统的转运途径包括：血管内给药后经组织间隙扩散进入淋巴管；淋巴管直接注射实现100%淋巴靶向；组织间隙给药形成血液与淋巴的双向转运；经消化道、黏膜或皮肤给药后，药物通过上皮屏障进入淋巴管。
药物跨毛细血管-淋巴管屏障的转运受多重因素制约：①解剖屏障：毛细血管壁孔径构成主要限制；②物理化学因素：分子量>5 kDa的药物更易进入淋巴系统，可通过构建高分子复合物、脂质体或乳剂增强淋巴靶向性；③生理因素：血浆蛋白结合率、毛细血管静水压及胶体渗透压影响转运效率。
在组织间隙给药场景中，药物分子量决定其转运路径：<5 kDa分子通过毛细血管为主，>5 kDa分子则倾向淋巴途径。淋巴靶向策略对大分子药物（如胰岛素）、抗肿瘤药及免疫调节剂具有重要临床意义。
（二）药物分布影响因素解析
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血浆蛋白结合率
血浆中6%~8%的蛋白质（主要为白蛋白与α1-酸性糖蛋白）与药物发生可逆性结合。结合型药物因分子量增大失去跨膜转运能力，形成动态药物储库。当游离药物浓度降低时，结合型药物解离补充，维持药效持续性。高蛋白结合率药物在血药浓度超饱和时，游离药物浓度骤增可能引发毒性反应。新药研发中需开展种属间蛋白结合率比较研究，对高结合率药物（>90%）需进行体外竞争结合试验，以预测药物相互作用风险。 -
器官血流量
肝、肾、脑、心等高灌注器官在药物吸收后迅速达到浓度峰值，随后通过再分布向低灌注组织转移。这种血流量梯度决定药物初始分布模式。 -
细胞膜通透性
药物跨膜转运以被动扩散为主，未解离型药物及脂溶性物质更易穿透磷脂双层。细胞膜通透性受药物pKa值与油水分配系数调控，构成组织选择性分布的理化基础。 -
组织特异性结合
除血浆蛋白外，组织成分（如甲状腺碘受体、骨骼钙沉积位点）可特异性富集药物。这种结合导致组织药物浓度显著高于血浆游离浓度，形成药物储存库，同时可能引发靶向器官毒性。 -
体液pH梯度
细胞内液（pH≈7.0）与细胞外液（pH≈7.4）的pH差异影响弱酸/弱碱性药物的解离状态。弱碱性药物在细胞内浓度较高，而弱酸性药物则倾向于细胞外分布，这种pH分配效应影响药物在组织间的分布平衡。
药物与蛋白的结合特性显著影响其药代动力学行为，在合并用药场景中，蛋白结合竞争可能导致游离药物浓度突变，需通过体外试验评估潜在相互作用风险，为临床用药方案提供科学依据。
三、药物的代谢
药物在体内经吸收、分布后，在代谢酶催化下发生化学结构转化，称为生物转化。多数药物经代谢失活（灭活），少数药物经代谢活化（如前药转化），或形成活性代谢物。代谢转化的核心目的在于增强药物水溶性，促进肾脏排泄。部分水溶性药物可直接以原型经肾脏排泄，但多数脂溶性药物需经代谢转化为极性代谢物以降低肾小管重吸收。
（一）药物代谢部位与器官特异性
药物代谢主要发生在肝脏（占全身代谢的70%~80%），其次为消化道、肾脏、肺脏及皮肤等组织。肝脏高血流量及富含代谢酶的特性使其成为药物代谢核心器官，肝细胞微粒体（含细胞色素P450酶系）是主要代谢场所。
肝外代谢的器官特征：
- 消化道：肠上皮细胞酶系统可显著影响药物生物利用度（如水杨酰胺口服生物利用度<40%，因60%以上在肠道代谢）。
- 肠道菌群：通过还原、水解、脱烷基等反应转化药物（如柳氮磺吡啶在结肠菌群作用下裂解为5-氨基水杨酸）。
- 肾脏：含细胞色素P450及前列腺素合成酶，参与局部药物代谢（如大鼠肾谷胱甘肽转移酶活性达肝脏60%）。
- 肺脏：支气管上皮细胞含细胞色素P450，虽血流量大但代谢能力显著弱于肝脏。
（二）首关效应与给药途径优化
口服药物经肠道吸收后，通过门静脉首次抵达肝脏时发生的代谢失活现象称为首关效应。典型药物如硝酸甘油（口服生物利用度<10%，因90%被肝代谢灭活）需采用舌下给药。其他受首关效应影响药物包括氯丙嗪、利多卡因等。给药途径改变时需重新评估剂量（如静脉注射与口服剂量的转换）。
（三）药物代谢的酶促反应机制
药物代谢分两相进行：
- Ⅰ相反应（功能化反应）
通过氧化、还原、水解引入或暴露极性基团：
- 氧化类型：包括羟基化（CYP450催化）、N-脱烷基、环氧化等；
- 还原类型：如硝基还原酶催化的偶氮键断裂；
- 水解类型：酯酶催化的酯键水解（如阿司匹林）。
- Ⅱ相反应（结合反应）
极性基团与内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽）结合，生成水溶性代谢物：
- 结合类型：葡萄糖醛酸化（占结合反应的45%）、硫酸化、乙酰化等；
- 临床意义：结合反应增强药物极性，促进排泄（如吗啡-3-葡萄糖醛酸苷）。
（四）药物代谢酶系与遗传多态性
药物代谢酶分为特异性酶（如胆碱酯酶）与非特异性酶（肝药酶系统）：
- 肝药酶系统（CYP450超家族）
- 组成：包括细胞色素P450（CYP）、黄素蛋白（如NADPH-CYP还原酶）及磷脂酰胆碱；
- 特性：底物广泛性、个体差异性（受遗传、年龄、疾病影响）、可诱导/抑制性；
- 关键同工酶：CYP3A4（参与50%以上药物代谢）、CYP2D6（存在遗传多态性）。
- 遗传多态性影响
- CYP2D6：慢代谢型在亚洲人群中占比15%~25%（白种人3%），导致药物效应显著差异；
- CYP2C19：多态性影响奥美拉唑等质子泵抑制剂疗效。
（五）药物代谢的影响因素
代谢速率受多重因素调控，可能导致药效波动或毒性风险：
- 生理因素
- 年龄：新生儿肝药酶活性不足（如氯霉素代谢延滞导致灰婴综合征）；老年人肝血流量减少（如地西泮半衰期延长2倍）；
- 性别：大鼠肝药酶活性呈性别差异（雄性代谢苯巴比妥更快）；
- 种属差异：动物实验结果外推需谨慎（如非那西丁在人肝中代谢途径与啮齿类不同）。
- 病理因素
- 肝功能障碍：降低药物代谢能力（如肝硬化患者华法林剂量需减少30%）；
- 肾脏疾病：影响代谢物排泄，导致蓄积中毒。
- 环境因素
- 饮食：西柚汁抑制CYP3A4（升高非洛地平血药浓度）；
- 药物相互作用：酶诱导剂（如卡马西平）加速代谢，酶抑制剂（如西咪替丁）延缓代谢。
- 遗传因素
- 单核苷酸多态性（SNP）：CYP2C9*3变异导致华法林剂量需求降低；
- 表观遗传调控：microRNA可能影响CYP酶表达。
深入理解药物代谢的器官特异性、酶学机制及影响因素，对于优化给药方案、预测药物相互作用及实现个体化用药具有重要临床价值。
四、药物的排泄
排泄是指药物及其代谢产物通过排泄器官或分泌器官以原型或代谢物形式排出体外的过程。多数药物排泄以被动转运为主，但特定药物（如青霉素）可通过主动转运机制排出。主要排泄器官为肾脏，其他途径包括胆管、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺及肺脏等。
（一）肾排泄机制
肾脏通过三种方式实现药物清除：肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收。
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肾小球滤过
肾小球毛细血管基底膜对分子量<20 kDa的物质具有高通透性。除血细胞、大分子物质及血浆蛋白结合型药物外，多数游离型药物可经滤过作用进入肾小管腔。药物理化性质影响重吸收：脂溶性高、极性低、非解离型药物易被重吸收。通过调节尿液pH可改变弱酸/弱碱性药物的解离状态，从而调控排泄速率。例如，碱化尿液可增加苯巴比妥（弱酸性）的解离度，减少其重吸收，加速排泄以实现解毒。 -
肾小管分泌
此为主动转运过程，药物沿浓度梯度逆流转运至肾小管腔。肾小管上皮细胞存在两类转运系统：有机酸转运体（OAT）和有机碱转运体（OCT），分别介导弱酸性（如青霉素）和弱碱性药物（如多巴胺）的分泌。当两类机制相同的药物联用时，可发生竞争性抑制（如丙磺舒延长青霉素半衰期），导致药物蓄积或毒性风险。 -
肾小管重吸收
多数药物通过被动扩散重吸收，但锂、氟化合物及尿酸依赖主动转运。重吸收效率受药物解离状态调控：弱碱性药物在酸性尿液中解离度低，重吸收增加；弱酸性药物则相反。
（二）胆管排泄与肠肝循环
肝脏通过两种方式将药物排入胆汁：①被动扩散（小分子药物）；②主动转运（大分子药物及代谢物）。已知肝细胞存在至少五类主动转运系统，包括有机酸/碱转运体、胆酸转运体及重金属转运体。主动转运具有饱和性，同类药物联用可引发竞争性抑制。
部分药物经胆汁排泄后，在肠道菌群或酶系统作用下转化为原型药，经肠黏膜重吸收进入门静脉，形成肠肝循环。此过程可显著延长药物半衰期（如地高辛、地西泮），导致药物在体内蓄积。
（三）肠道排泄
未吸收药物、胆汁排泄药物及肠黏膜分泌药物通过粪便排出。此途径对局部作用药物（如泻药）及肠道菌群代谢药物（如柳氮磺吡啶）具有重要意义。
（四）其他排泄途径
- 腺体分泌：乳汁（pH偏酸，富含脂质）易排泄脂溶性及弱碱性药物（如吗啡、氯霉素），可能影响乳儿；唾液药物浓度与血药浓度相关，可用于治疗药物监测（如利培酮）。
- 肺排泄：挥发性麻醉药（如异氟烷）及气体代谢物（如CO₂）通过呼吸排出。
- 皮肤排泄：利福平代谢产物可使汗液着色；重金属（如砷）可通过毛囊排泄。
- 特殊排泄：微量金属元素可经头发排泄，用于法医学检测。
药物排泄效率取决于解离状态及排泄器官pH值。非解离型药物通过被动扩散排泄，解离型药物排泄受pH梯度调控。理解多途径排泄特征对优化给药方案、预测药物相互作用及设计缓控释制剂具有重要临床意义。
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