MHC多肽复合体
自然免疫系统构建了多层次的抗原监测网络，以应对持续威胁人体的病原微生物侵袭。然而，适应性免疫系统展现出更为精密的调控智慧：当特定B细胞或T细胞在生命周期内未遭遇匹配抗原时，其免疫受体始终处于静息状态。这种按需激活机制确保了免疫武器库的高效运作——唯有携带特异性识别病原受体（如TCR或BCR）的淋巴细胞，才能被精准激活并启动免疫应答。
本文将聚焦适应性免疫应答的核心调控节点，深度解析T细胞激活的分子机制及其与MHC-多肽复合物的动态互作关系。
T细胞受体（TCR）
T细胞表面表达两类结构独特的T细胞受体（TCR）：αβ TCR与γδ TCR。这两类受体均由两条多肽链以二硫键连接构成——αβ型由α链和β链组成，γδ型则由γ链和δ链组成。类似于B细胞受体（BCR）通过V(D)J基因重排产生多样性，TCR的α、β、γ、δ链基因均由可变(V)、多样(D)、连接(J)基因片段经体细胞重组形成。这种重组机制导致单个T细胞仅能表达单一类型的TCR：要么是αβ型，要么是γδ型，从而确保细胞表面TCR的同质性。
在T细胞群体中，约95%的成熟T细胞表达αβ TCR，剩余5%表达γδ TCR。值得注意的是，绝大多数αβ T细胞会共表达CD4或CD8共受体分子：CD4分子作为辅助性T细胞（Th）识别MHC II类分子的核心辅助分子，CD8分子则介导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与MHC I类分子的结合。相比之下，γδ T细胞既不表达CD4也不表达CD8分子，形成独特的表型特征。
在中枢免疫器官胸腺中，αβ T细胞需经历严格的选择过程——通过阳性选择获得MHC限制性识别能力，并通过阴性选择建立自身耐受。然而，γδ T细胞的发育调控机制仍存在诸多未知：尽管胸腺是其发育场所，但实验显示无胸腺裸鼠仍可产生功能性γδ T细胞，暗示存在胸腺外发育途径。尽管γδ TCR与BCR类似具有识别非肽类抗原的潜能，但其具体抗原识别谱系尚未完全阐明，这种特性使γδ T细胞在免疫监视中可能扮演着"非传统抗原探测器"的角色。
相较于γδ T细胞的研究空白，αβ T细胞的生物学功能已得到深入解析：αβ TCR通过识别细胞表面MHC-肽复合物发挥作用，该复合物由MHC分子结合沟内的抗原肽段与MHC分子共同构成。这种识别模式具有双重特异性——TCR既需要识别抗原肽的氨基酸序列，又需识别呈递该肽段的MHC等位基因型。这种双重识别特性导致T细胞具有严格的MHC限制性：人类T细胞仅能识别与自身HLA I类或II类分子结合的肽段，而无法实现跨MHC分子的交叉识别。
T细胞信号传导
当TCR识别由MHC分子呈递的同源抗原后，这一免疫识别信号需通过精密的跨膜传导机制传递至T细胞核内。与BCR信号传导模式相似，TCR复合体通过跨膜蛋白实现细胞内外信号转导：其胞外结构域负责抗原识别，胞内段则启动级联信号通路。但不同于BCR的完整信号单元，αβ TCR的α链和β链虽具有完整的配体结合域，其胞质尾区却仅含3-5个氨基酸残基，无法独立完成信号转导功能。
为突破这一结构限制，TCR与CD3蛋白复合体形成功能性信号单元。该复合体由γ、δ、ε、ζ四条独立基因编码的蛋白链组成，每条链均包含胞外区、跨膜区和胞内信号传导区。这种模块化组装机制确保TCR-CD3复合体以完整六聚体形式（αβ-γδεζ）转运至细胞膜表面，任何亚基的表达缺陷都将导致功能性TCR缺失。
CD3蛋白通过其延长的胞内尾部（含免疫受体酪氨酸活化基序，ITAM）发挥核心信号转导作用。当TCR识别抗原肽-MHC复合物时，CD3分子发生构象改变，其胞内段的ITAM基序被磷酸化激活，进而招募并激活ZAP-70等酪氨酸激酶，形成信号转导复合物。这种信号转导模式与BCR的B细胞接头蛋白（BCAP）系统形成趋同进化，均通过受体聚集诱导的激酶募集实现信号放大。
早期研究曾认为TCR仅作为二元开关介导激活信号，但CD3复合体的存在揭示了其多维信号调控能力。在胸腺发育阶段，当TCR识别自身肽-MHC复合物时，可通过激活半胱天冬酶途径诱导T细胞凋亡，建立中枢免疫耐受；而在外周免疫应答中，若TCR识别抗原却缺乏CD28等共刺激信号，则通过募集E3泛素连接酶Cbl-b使T细胞进入失能状态。这种情境依赖性信号转导机制，使相同TCR复合体能够产生促存活、促凋亡或功能抑制等截然不同的生物学效应，远超出传统"开-关"模型的范畴。
MHC多肽复合体
主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex，MHC）是脊椎动物基因组中一组高度多态性的基因群，其编码产物作为细胞表面糖蛋白，构成抗原呈递的核心分子装置。MHC通过介导抗原肽-MHC复合物的形成与展示，在适应性免疫应答的启动与调控中发挥不可替代的作用。
根据组织分布与功能特性，MHC分子可划分为两大类：
MHC I类分子
MHC I类分子呈广谱性表达模式，普遍存在于几乎所有有核细胞表面，包括非专职抗原呈递细胞及部分上皮细胞等。其分子结构由重链（α链）和轻链（β₂微球蛋白）通过非共价键连接构成。MHC I类分子的核心生物学功能是向CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTL）呈递内源性抗原肽，这些抗原肽主要源自细胞质基质中内源合成蛋白（如病毒感染产物或肿瘤相关抗原）的泛素-蛋白酶体系统降解片段。当细胞遭遇胞内病原感染或发生恶性转化时，MHC I-抗原肽复合物将激活CTL的特异性杀伤程序，实现免疫监视与清除。
MHC II类分子
MHC II类分子的表达具有严格的细胞谱系限制性，主要局限于专职抗原呈递细胞（APC），包括树突状细胞、巨噬细胞及B淋巴细胞等。其异源二聚体结构由α链和β链通过二硫键共价结合形成。MHC II类分子专职化呈递外源性抗原肽，这类抗原肽通常源自吞噬体或内体中病原微生物蛋白的水解产物。通过将抗原肽展示于细胞表面，MHC II类分子激活CD4⁺ T辅助细胞（Th），进而调控B细胞抗体产生、巨噬细胞活化及细胞因子网络构建等免疫效应机制。
抗原结合与呈递机制
MHC分子与抗原肽的结合具有双重特异性：既需识别抗原肽的特定锚定氨基酸残基，又受限于MHC分子多态性位点形成的结合沟槽结构特征。这种结构适配性确保了免疫系统既能识别海量抗原变异，又维持对自身肽段的耐受性。形成的MHC-抗原肽复合物通过构象锁定机制稳定表达于细胞膜，为TCR提供特异性识别靶标，从而将抗原信息精准传递至T细胞克隆，触发级联式免疫应答。
作为连接固有免疫与适应性免疫的枢纽，MHC系统通过动态调控抗原呈递过程，既确保免疫应答的精确性，又赋予免疫系统应对多样化威胁的适应性潜能。
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