MHC-IIb四聚体
在肿瘤免疫应答、T细胞杀伤效应及抗原呈递机制的研究中，主要组织相容性复合体（MHC）作为“免疫系统的核心分子标识系统”，其分子功能解析具有基石性意义。MHC-I类分子与MHC-II类分子通过构建精密的抗原加工提呈通路，分别主导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与辅助性T细胞（Th）的活化进程，共同构成适应性免疫应答的启动节点。然而，肿瘤细胞可通过多重机制调控MHC分子表达谱系以实现免疫逃逸，这一分子交互网络已成为当前肿瘤免疫治疗策略的核心突破口。
MHC分子的双重角色与免疫调控机制
MHC-I类分子广泛表达于几乎所有有核细胞表面，通过呈递内源性抗原肽段（如病毒蛋白或肿瘤突变相关抗原）激活CD8+ CTL，形成覆盖全身的免疫监视网络。其表达水平下调或抗原加工通路缺陷（如TAP转运体功能异常）可直接导致肿瘤细胞逃逸CTL杀伤，这一现象在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤中均有明确病理学证据。相较之下，MHC-II类分子的表达严格局限于专职抗原呈递细胞（APC），通过加工外源性抗原激活CD4+ Th细胞，进而协调体液免疫与细胞免疫的协同应答。值得注意的是，肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）与髓系抑制细胞（MDSC）可通过分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）下调APC的MHC-II类分子表达，从而阻断抗肿瘤免疫级联反应。
肿瘤免疫逃逸中的MHC分子调控异常
肿瘤细胞进化出多重策略干扰MHC分子功能：
- MHC-I类分子表达缺失：通过表观遗传沉默（如HLA-I类基因启动子甲基化）或干扰β2-微球蛋白合成，肿瘤细胞可逃避CTL识别，这一机制与PD-1/PD-L1抑制剂的原发耐药密切相关。
- 异常抗原呈递通路：部分肿瘤通过上调非经典MHC-Ib分子（如HLA-E）替代经典MHC-Ia分子，结合抑制性受体（如NKG2A）抑制NK细胞活性。
- MHC-II类分子表达紊乱：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可诱导MHC-II类分子异常表达，但伴随共刺激分子（如CD80/CD86）缺失，形成“无效抗原呈递”表型，诱导T细胞失能或转化为耗竭状态（Exhausted T cells）。
靶向MHC分子的治疗策略与挑战
针对MHC分子的免疫治疗干预正在成为研究热点：
- MHC-I类分子表达恢复：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可通过表观遗传调控上调肿瘤细胞MHC-I表达，增强CTL识别能力。
- MHC-II类分子靶向疫苗：基于肿瘤特异性新抗原（Neoantigen）的个性化疫苗设计，需依赖APC高效摄取并呈递MHC-II类分子限制性抗原。
- 非经典MHC分子阻断：靶向HLA-E/NKG2A轴的单克隆抗体（如Monalizumab）已进入临床研究，旨在解除NK细胞抑制并恢复免疫监视。
MHC分子系统作为连接先天免疫与适应性免疫的桥梁，其表达调控网络深刻影响着肿瘤免疫微环境的重塑。深入解析MHC-I/II分子的双重调控机制，将为开发新一代免疫治疗策略提供关键分子靶标。
一、背景介绍：什么是 MHC 分子？
MHC（Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体）是一类高度多态性的细胞表面糖蛋白分子，其核心生物学功能为：
抗原呈递与免疫识别：通过特异性结合抗原肽段，形成T细胞受体（TCR）识别的分子界面，启动并调控适应性免疫应答。
在人类中，MHC分子被称为HLA（Human Leukocyte Antigen）系统，其基因复合体定位于第6号染色体短臂。作为免疫系统的"分子身份证"，HLA分子通过表达于几乎所有有核细胞表面，构成T细胞区分自身与非己抗原的基础框架。
MHC分子依据分布特征与功能差异可分为两大类：
| 类型 | 主要作用 | 激活对象 |
|---|---|---|
| MHC-I类 | 呈递内源性抗原（如病毒感染蛋白、肿瘤突变相关抗原）至细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞） | CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞） |
| MHC-II类 | 呈递外源性抗原（如胞外寄生菌蛋白、真菌多糖片段）至辅助性T细胞（CD4+ T细胞） | CD4+ T细胞（辅助性T细胞） |
功能解析：
- MHC-I类分子：通过泛素-蛋白酶体系统加工细胞质内蛋白，将8-11个氨基酸的短肽呈递至CD8+ T细胞，触发对病毒感染细胞或肿瘤细胞的直接杀伤。其表达具有普适性，覆盖所有有核细胞。
- MHC-II类分子：依赖内体-溶酶体系统降解外源性抗原，生成13-25个氨基酸的长肽段激活CD4+ T细胞，进而协调免疫应答方向（如B细胞抗体产生、巨噬细胞活化）。其表达严格局限于专职抗原呈递细胞（APC），如树突状细胞、B淋巴细胞及巨噬细胞。
这种分工机制确保了免疫系统既能全面监测细胞内异常（MHC-I通路），又能精准感知外部环境威胁（MHC-II通路），构成多层次免疫防御网络的核心架构。
二、经典MHC分子一览（以人类HLA系统为例）
MHC-I 类分子（广泛表达于所有有核细胞表面）
| 分子名称 | 功能解析 |
|---|---|
| HLA-A | 核心内源性抗原呈递分子，专职识别并展示肿瘤新抗原（Neoantigen）及病毒感染相关肽段（如HPV E7蛋白），其α1/α2结构域构成的肽结合沟槽通过锚定残基与C端疏水氨基酸形成稳定复合物 |
| HLA-B | 人类MHC-I类分子中多态性最丰富的亚类，其高变异等位基因库（如B07:02、B08:01）构成T细胞受体（TCR）识别多样性的分子基础，对清除细胞内病原体（如结核分枝杆菌）至关重要 |
| HLA-C | 兼具经典MHC-I分子功能与免疫调节特性：通过结合杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）调控NK细胞活性，其低表达水平在妊娠耐受与HIV感染进展中发挥特殊作用 |
结构特征：MHC-I类分子由重链（α链）与轻链（β2-微球蛋白）通过非共价键结合形成异源二聚体。α链的α3结构域与CD8分子结合，确保TCR信号精准传递；β2-微球蛋白通过稳定α链构象，维持抗原呈递通道的完整性。
MHC-II 类分子（专职表达于抗原呈递细胞表面）
| 分子名称 | 功能解析 |
|---|---|
| HLA-DR | 免疫应答的核心调控枢纽，其DRB1等位基因多态性直接影响自身免疫病易感性（如类风湿关节炎DRB1*04:01等位基因），并通过调节CD4+ T细胞分化方向（Th1/Th2/Th17）调控免疫应答类型 |
| HLA-DP | 介导特异性抗原识别与T细胞活化，其DPA1/DPB1异源二聚体通过独特的α1/β1结构域构象，选择性结合含脯氨酸或碱性氨基酸的抗原肽段，在体液免疫应答中促进B细胞抗体类别转换 |
| HLA-DQ | 自身免疫病关键易感基因，DQA105:01/DQB102:01单体型与乳糜泻发病高度相关，其异常表达可打破Treg细胞耐受机制，导致自身反应性T细胞活化 |
结构特征：MHC-II类分子由α链与β链通过非共价键组装成异源二聚体，α2/β2结构域形成的开放肽结合沟槽允许13-25个氨基酸的长肽段延伸结合。其表达受IFN-γ等细胞因子诱导，形成免疫激活的放大回路。
功能延伸：
- MHC-I/II分子协同作用：在交叉呈递过程中，MHC-I类分子可短暂表达于APC表面，将外源性抗原肽段呈递给CD8+ T细胞；而MHC-II类分子通过内体加工系统，将内源性蛋白降解片段异常呈递，参与自身免疫病发病。
- 表观遗传调控：肿瘤细胞常通过DNA甲基化（如HLA-I类基因启动子区CpG岛高甲基化）或组蛋白修饰（如H3K27me3）沉默MHC分子表达，形成免疫逃逸机制。
三、抗原呈递机制：如何“秀出”抗原给免疫系统？
MHC-I类分子：内源性抗原加工呈递通路
- 胞质溶胶中的内源性蛋白（如病毒感染相关蛋白、肿瘤突变蛋白）经泛素-蛋白酶体系统特异性切割，生成8-11个氨基酸的短肽；
- 抗原加工相关转运体（TAP）通过异源二聚体结构将胞质内抗原肽主动泵入内质网腔；
- 在内质网分子伴侣（如钙联蛋白、钙网蛋白）辅助下，抗原肽与MHC-I类分子的α1/α2结构域形成稳定复合物，同时β2-微球蛋白通过稳定α链构象确保呈递通道完整性；
- 成熟的MHC-I-抗原肽复合物经高尔基体转运至细胞膜表面，构成CD8+ T细胞受体（TCR）识别的信号平台；
- TCR与MHC-I-肽复合物结合后，触发CD8+ T细胞活化，启动细胞毒杀伤反应（如释放穿孔素/颗粒酶或表达FasL诱导靶细胞凋亡）。
MHC-II类分子：外源性抗原交叉呈递通路
- 专职抗原呈递细胞（APC）通过吞噬作用或受体介导的内吞作用摄取外源性抗原（如细菌蛋白、真菌多糖），形成吞噬体；
- 吞噬体与内体融合后，酸性水解酶（如组织蛋白酶B/D/L）将完整蛋白降解为13-25个氨基酸的长肽段；
- 新生的MHC-II类分子在内质网中与恒定链（Invariant chain, Ii）结合，其CLIP片段占据抗原结合沟槽，防止内源性肽段非特异性结合；
- 恒定链通过内体分选信号（LLN motif）引导MHC-II分子-恒定链复合体经高尔基体转运至内体-溶酶体区室；
- 在内体酸性环境中，组织蛋白酶S切除恒定链，仅保留CLIP片段持续占据抗原结合沟，直至HLA-DM分子催化CLIP释放并促进高亲和力外源性肽段置换结合；
- 成熟的MHC-II-抗原肽复合物经转运小泡递呈至细胞膜表面，与CD4+ T细胞受体（TCR）及共刺激分子（CD80/CD86）结合，激活免疫放大反应（如Th1型细胞因子分泌、B细胞抗体类别转换及记忆T细胞生成）。
机制协同与免疫调控
- 交叉呈递现象：部分APC（如CD8α+树突状细胞）可通过MHC-I分子呈递外源性抗原，激活CD8+ T细胞，形成连接天然免疫与适应性免疫的桥梁；
- 表位扩散效应：MHC-II类分子呈递的抗原肽段可诱导CD4+ T细胞分泌IFN-γ，上调MHC-I分子表达，增强CTL杀伤效应；
- 免疫检查点调控：肿瘤细胞可通过下调MHC-I分子表达或诱导PD-L1表达，形成“抗原呈递缺陷-免疫抑制”的恶性循环，成为当前免疫治疗的重要靶点。
四、MHC与肿瘤免疫逃逸的关系
肿瘤细胞通过多重分子机制实现免疫逃逸，其中MHC分子表达调控异常构成核心环节：
- MHC-I类分子表达缺失：通过表观遗传修饰（如HLA-I类基因启动子区CpG岛高甲基化）、β2-微球蛋白（B2M）基因突变或microRNA调控（如miR-200家族靶向抑制TAP转运体），肿瘤细胞可系统性下调MHC-I分子表达，导致CD8+ T细胞无法识别肿瘤新抗原（Neoantigen），形成"免疫忽视"表型。
- 抗原加工通路阻断：肿瘤细胞通过抑制泛素-蛋白酶体系统关键组分（如PSMB8突变导致免疫蛋白酶体缺陷）或干扰TAP1/TAP2异源二聚体功能，阻断内源性抗原肽向内质网的转运，形成"抗原呈递缺陷"表型。
- MHC-II类分子诱导障碍：通过表观遗传沉默MHC-II类分子反式激活因子（CIITA）或干扰素调节因子1（IRF1），肿瘤细胞可抑制MHC-II分子表达，削弱CD4+ T细胞辅助活化信号，导致肿瘤微环境中Treg细胞累积与Th1型免疫应答失衡。
- 非经典MHC分子异常表达：部分肿瘤通过上调非经典MHC-Ib分子（如HLA-E/G）替代经典MHC-Ia分子，结合抑制性受体（如NKG2A/CD94）抑制NK细胞活性，形成"免疫检查点逃逸"新策略。
在此类逃逸机制下，即使肿瘤细胞携带高突变负荷（TMB-H）或存在强免疫原性新抗原，T细胞仍无法有效识别靶细胞，导致免疫监视系统失效。
五、研究与应用：为什么我们必须重视MHC分子？
在肿瘤免疫治疗领域，MHC分子表达谱系已成为疗效预测与干预策略制定的核心靶标：
- 免疫治疗疗效预测：
- MHC-I类分子表达缺失与PD-1/PD-L1抑制剂原发耐药密切相关，约30%的实体瘤患者因HLA-I类基因杂合性缺失（LOH）或B2M突变导致ICBs治疗无效。
- MHC-II类分子高表达（如HLA-DRB1*04:01等位基因）通常与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度增加、PD-L1表达上调及总生存期（OS）延长相关，构成免疫治疗优势人群的分子标志。
- 新兴干预策略：
- 表观遗传调控剂：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可通过逆转HLA-I类基因启动子区高甲基化，恢复肿瘤细胞MHC-I表达，增强CTL杀伤敏感性。
- 基因治疗：CIITA腺病毒载体转染可诱导肿瘤细胞表达功能性MHC-II分子，重塑肿瘤微环境免疫应答方向。
- 个性化疫苗设计：基于肿瘤特异性新抗原（Neoantigen）与患者MHC等位基因亲和力的计算生物学预测，已开发出mRNA疫苗（如Moderna公司mRNA-4157）与多肽疫苗（如NeoVax），在黑色素瘤与胶质母细胞瘤中展现临床疗效。
- 生物标志物开发：整合MHC分子表达水平、抗原呈递通路基因突变谱（如TAP1/PSMB8突变）及T细胞受体（TCR）库多样性的多维度风险评分模型（如Immunophenoscore），正在成为指导免疫治疗决策的关键工具。
总结：为什么要了解MHC？
MHC分子系统作为免疫识别的"分子身份证"与"危险信号展示平台"，其表达调控网络决定了肿瘤细胞能否被免疫系统有效监视与清除。在个体化免疫治疗时代，深入解析MHC-I/II分子的双重调控机制，不仅是理解肿瘤免疫逃逸本质的关键钥匙，更是开发新一代治疗策略（如双特异性抗体、T细胞受体工程化疗法）的分子靶标。通过精准干预MHC分子表达与功能，我们有望重塑肿瘤微环境免疫平衡，推动精准免疫治疗向"分子分型驱动"的全新阶段迈进。
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