IRAK4
引言
在免疫系统的精密网络中，信号通路的异常激活是多种炎症性疾病与肿瘤发生的核心机制。白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）作为TLR/IL-1R信号通路中的关键枢纽，其双重功能（激酶活性与支架功能）使其成为调控先天免疫与适应性免疫的核心靶点。近年来，IRAK4靶向药物的研发突破，为自身免疫性疾病与癌症治疗提供了全新策略。
IRAK4的生物学功能与信号通路
IRAK4属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，通过N端死亡结构域（DD）与MyD88结合形成Myddosome复合体，激活下游NF-κB与MAPK通路。其独特之处在于同时具备激酶活性与支架功能：
激酶活性：磷酸化IRAK1与TAK1，诱导NF-κB与AP-1转录因子入核，调控促炎因子（如TNF-α、IL-6）的释放。
支架功能：独立于激酶活性，稳定Myddosome复合体结构，确保信号传导的持久性。
研究显示，IRAK4过表达可增强LPS诱导的NADPH氧化酶活性，激活p38 MAPK通路，进一步扩展其调控网络。这种双重机制使其成为TLR/IL-1R信号通路中的“不可替代节点”。
IRAK4与疾病
自身免疫性疾病
类风湿关节炎（RA）：IRAK4缺失显著减轻NF-κB诱导的炎症反应，降低关节滑膜炎症。
系统性红斑狼疮（SLE）：IRAK4过度激活导致TLR7/9信号通路紊乱，引发自身抗体与免疫复合物沉积。
特应性皮炎（AD）：IRAK4在Th2型炎症中起关键作用，抑制其活性可减少IL-4、IL-13等细胞因子分泌。
肿瘤进展
血液肿瘤：在急性髓系白血病（AML）中，IRAK4-L长形式过表达与不良预后相关；弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，MyD88-L265P突变依赖IRAK4激活NF-κB通路。
实体瘤：胰腺癌中，IL-1β-IRAK4前馈回路驱动肿瘤纤维化与化疗耐药；结直肠癌中，IRAK4介导结肠炎诱导的肿瘤发生。
呼吸道疾病
IRAK4是治疗气道疾病加重的潜在靶点。炎症性肺疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是重大的健康负担，目前的治疗存在局限性。IRAK4是IL-1受体和Toll样受体（TLRs）下游的关键信号枢纽，参与多种炎症信号通路。研究表明，IRAK4在小鼠模型中对由LPS或香烟烟雾诱导的肺部炎症具有调控作用，且新型IRAK4抑制剂BI1543673在人肺组织中显示出对TLR诱导炎症的抑制效果。
IRAK4靶向药物研发进展
小分子抑制剂
机制：竞争性结合IRAK4的ATP结合口袋，抑制其激酶活性。
挑战：传统抑制剂无法阻断支架功能，导致疗效受限。例如，辉瑞的Zimlovisertib因无法改善AD患者皮肤微环境炎症而被终止开发。
PROTAC降解剂
优势：通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）选择性降解IRAK4，同时阻断激酶活性与支架功能。
代表药物：
KT-474（Kymera/赛诺菲）：全球进度最快的IRAK4 PROTAC，正在进行AD与化脓性汗腺炎（HS）的Ⅱ期临床，1期试验显示其可显著降低IL-6、TNF-α水平。
BGB-45035（百济神州）：基于CDAC平台开发，1期研究显示其诱导IRAK4降解的深度与速度优于同类药物。
多靶点抑制剂
策略：联合抑制IRAK4与其他激酶（如BTK、IRAK1），增强疗效。例如，科辉智药的ARD-885为IRAK1/4双靶点抑制剂，已获批开展RA临床研究。
结语
IRAK4作为免疫调控的核心靶点，其双重功能机制与广泛疾病关联性使其成为药物研发的热点。尽管面临挑战，但PROTAC技术的突破与多靶点抑制剂的开发为IRAK4靶向治疗提供了新希望。未来，随着机制研究的深化与临床证据的积累，IRAK4有望成为炎症性疾病与癌症治疗的关键靶点，为患者带来更精准、更有效的治疗方案。
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活性数据分享：
IRAK4 GST Tag Protein, Human 货号： UA080103
IKAK4 titration in ADP-Glo assay
The IKAK4 activity was detected using Ultra Luminescence technology. The reaction was performed by incubating the IRAK4 protein, ATP and substrate at 25℃ for 60 min, then adding ADP-Glo reagent and reading RLU with BMG.
参考文献：
- Xiaoxia Li. IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinicalapplications. European Journal of Immunology.2008.
- Guillermo Garcia‐Manero; Uwe Platzbecker; Kian‐Huat Lim; Grzegorz S. Nowakowski; Omar Abdel‐Wahab; et al. Research and clinical updates on IRAK4 and its roles in inflammation and malignancy: themes and highlights from the 1st symposium on IRAK4 in cancer. Frontiers in Hematology.2024.
- Ulrich Bothe; Judith Günther; Reinhard Nubbemeyer; Hölger Siebeneicher; Sven Ring; et al. Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839. Journal of Medicinal Chemistry.2024.
- Joseph A. Jude; Reynold A. Panettieri. IRAK4: potential therapeutic target for airway disease exacerbations. Trends in Pharmacological Sciences.2025.
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Biotinylated CRBN/DDB1 Protein | UA080262-10ug | 10μg |
| DDB1/CRBN Complex, His Tag Protein | UA080011-10μg | 10μg |
| Cullin4A-RBX1-DDB1-CRBN Protein | UA080275-10ug | 10ug |
| Cullin2-RBX1-ElonginB/C-VHL Protein | UA080274-10ug | 10ug |
