KT-621：遥遥领先的口服STAT6 PROTAC降解剂

KT-621由Kymera Therapeutics,Inc.公司最早进行研发Kymera Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，开创靶向蛋白降解领域，利用靶向蛋白降解技术开发新型药物攻克传统治疗手段难以触及的疾病靶点和通路。

药物作用原理和机制
KT-621是首创的、每日一次的口服STAT6 PROTAC降解剂。STAT6是IL-4和IL-13信号通路中的关键转录因子，也是过敏性疾病中Th2炎症的核心驱动因素。它通过蛋白-蛋白和蛋白-DNA相互作用来发挥作用，而传统的小分子抑制剂难以实现选择性和有效的STAT6抑制。KT-621能够选择性地在多种与疾病相关的免疫和组织细胞中降解和耗尽STAT6，从而阻断IL-4/IL-13的功能，抑制Th2炎症，且不会降解或抑制其他STAT转录因子。

在细胞层面，KT-621在人支气管平滑肌细胞、食管平滑肌细胞、血液内皮细胞、人血管内皮细胞等多种人类细胞类型中均显示出一致的降解效果。在关键的人Th2细胞实验中，其完全阻断IL-4/13功能的IC50值低于duplumab。
在动物模型层面，如MC903诱导的特应性皮炎小鼠模型中，口服给药的KT-621能够完全抑制血清IgE这一Th2炎症生物标志物，展现出与duplumab相当的活性。

KT-621研究进展
临床前研究：KT-621在多个体外和体内模型中表现出类似度普利尤单抗的活性，且在临床前研究中安全且耐受性良好。
Ⅰ期临床研究：2025年6月2日，Kymera Therapeutics公布了KT-621 Ⅰ 期临床健康志愿者数据。单次给药后，1.5mg剂量组血液STAT6 降解幅度超过90%；多次给药情况下，50mg及以上剂量组实现血液STAT6 完全降解。给药4天后达到稳态，且对Th2通路的biomarker影响与Dupixent类似或更优，如对血浆Eotaxin-3降低幅度优于Dupixent，对TARC、IgE降低幅度与Dupixent相当。此外，其安全性表现极佳，未发生严重副作用，仅有1例患者发生轻微副作用。

Ⅰb期临床试验：2025年4月4日，Kymera Therapeutics宣布KT-261的1b期特应性皮炎临床试验已完成首例患者给药，该试验将评估KT-621在约20名中重度特应性皮炎成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床活性，患者将每日一次接受KT-621治疗，持续28天。

Ⅱb期临床试验计划：预计两项针对中重度特应性皮炎和哮喘患者的平行Ⅱb期临床试验将分别于2025年第四季度和2026年第一季度开始，这些研究旨在加速KT-621的开发，并为后续跨多个Th2皮肤科、胃肠病学和呼吸系统适应症的平行Ⅲ期注册研究选择剂量。
Th2相关疾病患者群体庞大，全球有超过1.3亿患者饱受特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹等 Th2疾病的困扰。KT-621作为首创的口服STAT6降解剂，若能成功上市，将有望满足这些患者的临床需求。

KT-621治疗优势
KT-621具有成为“best-in-class”口服药物的潜力，与生物制剂度普利尤单抗相比，它既保留了类似生物制剂的活性，又具备口服药物的便利性，能够覆盖更广泛的患者群体，有望为Th2炎症疾病的治疗提供一种更优的选择。尽管Th2炎症疾病治疗领域已有一些药物，如Dupixent等，但KT-621凭借其独特的作用机制和良好的临床前及Ⅰ期临床数据，在竞争中也具有一定的优势。

一、STAT6降解水平检测
THUNDER TR-FRET采用经典的双抗夹心检测模型检测总（total）STAT6水平，两个标记了荧光Eu和FR的抗体分别识别STAT6不同表位，抗体结合到STAT6后，荧光基团相互靠近，320nm激发后进而产生FRET（荧光共振能量转移），从而在665nm检测荧光信号值。THUNDER检测技术特异性好，灵敏度高，重复性好，通量高，操作简单，抗体孵育仅需2-4h，手动15min即可完成实验。

二、细胞因子检测
以Human IL4为例：THUNDER应用双抗夹心TR-FRET技术检测模型，一对特性抗体识别细胞因子后与其结合，用光（320~340nm）激发荧光供体产生FRET（615nm）信号进而激发荧光受体发射信号（665nm）。信号强度与IL4浓度成正比。
THUNDER TR-FRET IL4检测Dynamic Range：6.4–30000pg/mL

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