Cerebrovascular pulsatility index is higher in chronic kidney disease

文献概述

本文是一项横断面研究，旨在探讨非透析依赖的慢性肾脏病（CKD）患者与健康对照组之间脑血管功能的差异，特别是脑血管搏动指数（PI）和脑血管反应性的变化。研究还进一步评估了这些脑血管功能指标与认知功能、大动脉僵硬度之间的关系。

研究背景

慢性肾脏病（CKD）患者因心血管疾病（包括脑血管疾病）死亡的风险高于进展至终末期肾病的风险。此外，CKD还与认知功能障碍和痴呆的发生相关。近年来，研究发现肾脏与大脑之间存在轴向联系，两者在解剖和功能上具有共同特性，容易受到血管风险因素的影响。

研究方法

研究设计与参与者

研究纳入了15名3-4期CKD患者和15名年龄匹配的健康对照组，评估了他们的脑血管功能、认知功能和大动脉僵硬度。使用经颅多普勒（TCD）技术测量大脑中动脉（MCA）血流速度对高碳酸反应（脑血管反应性）和MCA搏动指数（PI），并使用NIH认知工具箱评估认知功能，测量颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV）以评估大动脉僵硬度。

数据收集与分析

脑血管测量：通过TCD测量MCA血流速度，计算脑血管反应性和搏动指数（PI）。PI是评估脑血管僵硬度的指标。
动脉僵硬度：使用颈动脉-股动脉PWV评估大动脉僵硬度。
认知功能：使用NIH工具箱评估认知功能。
循环标志物：检测血浆中的多种炎症和氧化应激标志物。
细胞培养实验：将人脑内皮细胞与研究参与者的血清共孵育，评估一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）的产生。

统计分析

使用独立样本t检验、卡方检验等方法比较组间差异，并通过多元线性回归分析评估变量之间的关联。

关键结论

脑血管搏动指数升高

CKD患者的MCA PI显著高于健康对照组（p=0.000377），提示CKD患者存在脑血管僵硬度增加。这一差异在男性中更为显著，而在女性中未观察到显著差异。

大动脉僵硬度与脑血管搏动指数相关

CKD患者的颈动脉-股动脉PWV显著高于健康对照组（p=0.0330），且PWV与MCA PI呈正相关（r=0.60, p=0.000425）。

认知功能与脑血管搏动指数相关

CKD患者在执行功能（trail making part B测试）上表现更差，且MCA PI与trail making part B测试时间呈正相关（r=0.68, p<0.0001）。

循环标志物的变化

CKD患者的可溶性CD14（sCD14）和超氧化物歧化酶（SOD）水平显著高于健康对照组。sCD14与MCA PI呈正相关（β=0.54, p=0.00679）。

细胞培养实验结果

CKD患者血清孵育的人脑内皮细胞产生的ROS水平与MCA PI呈正相关（r=0.49, p=0.00613），而NO产生无显著差异。

研究意义

本研究首次在非透析依赖的CKD患者中评估了MCA PI，并发现其显著升高，提示CKD患者存在脑血管僵硬度增加。这一发现与既往研究一致，并进一步揭示了脑血管僵硬度与大动脉僵硬度、认知功能障碍之间的关联。

肾脏与脑血管的关联机制

CKD患者中脑血管僵硬度的增加可能与以下机制相关：

动脉僵硬度增加：CKD患者的动脉僵硬度增加，导致脑部微循环承受过大的脉动压力，进而引起脑血管损伤。
炎症与氧化应激：CKD患者体内炎症和氧化应激水平升高，可能损害脑血管内皮功能，增加血管僵硬度。
循环标志物：sCD14水平升高可能反映了肠道屏障功能障碍，促进炎症毒素的易位，进一步加剧脑血管损伤。

临床意义

研究结果强调了CKD患者脑血管功能障碍的早期评估的重要性，特别是对于那些尚未接受透析治疗的患者。脑血管搏动指数（PI）可能作为评估CKD患者脑血管健康状况的一个潜在指标。此外，研究还提示，改善脑血管僵硬度可能成为预防CKD患者认知功能障碍的潜在治疗靶点。

详细分析

脑血管搏动指数（PI）的临床意义

MCA PI是评估脑血管僵硬度的一个重要指标，其升高反映了脑血管对脉动压力缓冲能力的下降。本研究中，CKD患者的MCA PI显著高于健康对照组，表明CKD患者存在脑血管僵硬度增加。进一步的分析显示，这一差异在男性中更为显著，可能与男性CKD患者更高的血压和更高的动脉僵硬度有关。

大动脉僵硬度与脑血管功能的关联

研究发现，CKD患者的颈动脉-股动脉PWV显著高于健康对照组，且PWV与MCA PI呈正相关。这表明大动脉僵硬度的增加可能通过增加脉动压力传递至脑血管，导致脑血管僵硬度的增加。这种关联强调了动脉僵硬度在脑血管损伤中的重要作用，并提示临床医生在评估CKD患者的脑血管健康时，应同时考虑大动脉和脑血管的僵硬度。

认知功能与脑血管搏动指数的关系

CKD患者在trail making part B测试上的表现更差，表明其执行功能受损。MCA PI与trail making part B测试时间的正相关性提示，脑血管僵硬度的增加可能与认知功能障碍有关。这种关联可能通过以下机制实现：

脑部微循环损伤：脑血管僵硬度增加可能导致脑部微循环损伤，进而影响认知功能。
神经元损伤：脑血管僵硬度增加可能通过影响脑部血流动力学，导致神经元损伤和认知功能下降。

循环标志物与脑血管功能的关系

CKD患者的sCD14水平显著升高，sCD14是肠道屏障功能障碍的标志物。sCD14与MCA PI的正相关性提示，肠道屏障功能障碍可能通过促进炎症反应，加剧脑血管僵硬度。此外，CKD患者的SOD活性也显著升高，这可能是机体对氧化应激增加的一种代偿机制。

研究局限性

样本量较小：研究样本量有限，可能影响结果的普遍性。未来研究需要在更大的队列中验证这些发现。
混杂因素的影响：CKD患者与健康对照组之间存在BMI、糖尿病和高血压等差异，这些因素可能对结果产生影响。未来研究应进一步控制这些混杂因素。
因果关系的确定：由于研究设计为横断面研究，无法确定脑血管僵硬度与CKD之间的因果关系。未来需要纵向研究来进一步探讨这一问题。

结论

本研究提供了CKD患者脑血管功能障碍的直接证据，特别是在非透析依赖的患者中。脑血管搏动指数（PI）的升高提示CKD患者存在脑血管僵硬度增加，这可能与大动脉僵硬度、认知功能障碍和氧化应激水平升高有关。未来研究应进一步探讨这些关联的机制，并评估改善脑血管僵硬度是否能够预防CKD患者认知功能障碍的发生。这些发现为理解CKD患者脑血管疾病的机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

图表说明

图1：脑血管搏动指数（PI）和脑血管反应性

展示了CKD组与健康对照组在MCA PI和脑血管反应性方面的差异。

图2：eGFR与MCA PI、PWV和认知功能的关系

展示了估算肾小球滤过率（eGFR）与MCA PI、颈动脉-股动脉PWV和trail making part B测试时间的相关性。

Variable	CKD (n = 15)	Control (n = 15)	p-value
年龄（岁）	69 ± 7	65 ± 7	0.118
性别（男/女）	11 (73%)	9 (60%)	0.700
种族/民族（%）			0.215
非西班牙裔白人	9 (60%)	13 (87%)
教育程度
高中或大专	5 (33%)	3 (20%)	0.219
大学毕业生	6 (40%)	3 (20%)
高级学位	4 (27%)	9 (60%)
BMI (kg/m²)	31.7 ± 3.6	26.3 ± 4.3	0.000818*
收缩压 (mmHg)	122 ± 13	116 ± 10	0.157
舒张压 (mmHg)	67 ± 8	71 ± 6	0.148
估算肾小球滤过率 (eGFR, ml/min/1.73m²)	39 ± 13	84 ± 12	<0.0001*
血糖 (mg/dl)	117 ± 49	96 ± 11	0.127
低密度脂蛋白 (LDL, mg/dl)	93 ± 46	104 ± 25	0.421
高密度脂蛋白 (HDL, mg/dl)	52 ± 28	64 ± 22	0.227
总胆固醇 (mg/dl)	169 ± 59	185 ± 38	0.379
血红蛋白 (g/dl)	14.2 ± 1.8	15.0 ± 1.1	0.176
红细胞压积 (%)	42.8 ± 5.0	44.7 ± 2.8	0.216
24小时尿量 (ml)	2084 ± 887	2296 ± 1212	0.598
24小时尿钠 (mmol/day)	140 ± 60	139 ± 36	0.948
24小时尿钾 (mmol/day)	52 ± 16	80 ± 25	0.00178*
24小时尿肌酐 (mg/day)	1312 ± 318	1419 ± 426	0.227
24小时尿蛋白 (mg/day)	133 (8, 493)	104 (84, 205)	0.426
高血压 (%)	12 (80%)	0	<0.0001*
糖尿病 (%)	6 (40%)	0	0.0169*
冠心病或心力衰竭 (%)	3 (20%)	0	0.224
ACEI/ARB (%)	9 (60%)	0	0.00700*
利尿剂 (%)	8 (53%)	0	0.00220*
β受体阻滞剂 (%)	4 (27%)	0	0.100
钙通道阻滞剂 (%)	7 (47%)	0	0.00632*
他汀类药物 (%)	10 (67%)	2 (13%)	0.00778*
质子泵抑制剂 (%)	5 (33%)	0	0.0421*
抗焦虑药物 (%)	3 (20%)	1 (7%)	0.598
甲状腺药物 (%)	3 (20%)	3 (20%)	1.000

注：数据以均值 ± 标准差或中位数（四分位距）表示。统计比较采用独立样本t检验或卡方检验/Fisher精确检验。BMI：体重指数；BP：血压（坐位）；CAD：冠心病；CHF：心力衰竭；CKD：慢性肾脏病；eGFR：估算肾小球滤过率（采用慢性肾脏病流行病学合作方程）；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白。

表1：研究人群的临床特征

列出了CKD组和健康对照组的基本特征，包括年龄、性别、BMI、血压、eGFR等。

Variable	CKD (n = 15)	Control (n = 15)	p-value
Trails A (s)	27.9 ± 9.5	22.4 ± 5.6	0.0672
Trails B (s)	73.0 ± 39.8	47.7 ± 16.6	0.0354*
Picture vocabulary, score	112.5 ± 10.0	117.6 ± 8.8	0.170
Flanker, score	99.3 ± 7.3	95.6 ± 7.9	0.190
List sort, score	97.3 ± 13.8	102.0 ± 9.0	0.284
Dimensional card sort, score	102.7 ± 8.9	104.1 ± 6.9	0.635
Processing speed, score	91.1 ± 16.3	95.3 ± 12.7	0.445
Sequence memory, score	97.9 ± 12.3	94.6 ± 12.6	0.479
Reading recognition, score	109.5 ± 5.8	110.7 ± 8.1	0.654
Fluid composite, score	95.4 ± 11.4	96.5 ± 7.4	0.750
Crystallized composite, score	111.3 ± 8.3	114.8 ± 8.3	0.285
Total composite, score	103.5 ± 10.6	106.4 ± 6.9	0.403

注：数据以均值 ± 标准差表示。统计比较采用独立样本t检验。完成测试的时间越短，表示表现越好。NIH工具箱分数为未校正分数。

表2：认知功能评估结果

比较了CKD组和健康对照组在NIH工具箱认知测试中的表现。

Variable	CKD (n = 15)	Control (n = 15)	p-value
sCD14 (ng/ml)	2.1 ± 0.48	1.7 ± 0.22	0.00470*
Enolase 2 (ng/ml)	3.7 (2.7, 4.0)	3.4 (3.0, 4.1)	0.956
BDNF (pg/ml)	662 ± 423	476 ± 291	0.171
IL-1β (pg/ml)	5.2 (3.2, 8.1)	4.2 (3.6, 8.0)	0.980
IL-6 (pg/ml)	4.5 (2.9, 6.7)	2.8 (1.2, 4.3)	0.0561
MCP-1 (pg/ml)	96.7 (78.7, 114.1)	79.9 (73.0, 88.6)	0.134
TNF-α (pg/ml)	1.8 (1.3, 2.4)	1.0 (0.62, 1.9)	0.0757
SOD (U/ml)	1.24 ± 0.46	0.91 ± 0.10	0.0147*

注：数据以均值±标准差或中位数（四分位距）表示。统计比较采用独立样本t检验，偏态变量进行对数转换后分析。

表3：循环标志物水平

比较了CKD组和健康对照组的循环标志物水平，包括sCD14、BDNF、IL-1β、IL-6、MCP-1、TNF-α和SOD。

名称	货号	规格
V-PLEX Proinflammatory Panel 2 (rat) Kit (1 Plate)	K15059D-1	1Plate
V-PLEX Proinflammatory Panel 2 (rat) Kit (5 Plate)	K15059D-2	5Plate
V-PLEX Proinflammatory Panel 2 (rat) Kit (25 Plate)	K15059D-4	25Plate
U-PLEX Interferon Combo (hu) SECTOR (25 PL)	K15094K-4	25PL

文献解析|慢性肾脏病患者脑血管搏动指数升高：深入探究肾脏与脑血管的关联