在免疫学领域，TL1A（TNF-like ligand 1A，TNFSF15）靶点正逐渐成为研究和开发的热点。作为肿瘤坏死因子家族的重要成员，TL1A在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中扮演着关键角色。今天，和小编一起深入了解TL1A靶点及其相关药物研发的最新进展。
一、TL1A涉及疾病领域
TL1A在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用，主要包括以下几类：
1、炎症性肠病（IBD）：包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），TL1A在这些患者的肠道组织中表达水平显著升高，且与疾病严重程度相关。
2、系统性硬化症相关的间质性肺病（SSc-ILD）：TL1A在肺纤维化过程中发挥重要作用。
3、其他自身免疫性疾病：如类风湿关节炎（RA）、银屑病（psoriasis）、系统性红斑狼疮（SLE）、特应性皮炎（AD）等。
二、2025年TL1A药企合作与布局
1、华深智药与赛诺菲：2025年4月17日，华深智药子公司Earendil Labs与赛诺菲达成全球独家许可协议，共同开发用于治疗自身免疫性疾病和炎症性肠病的下一代双特异性抗体。其中，HXN-1002是一款靶向α4β7和TL1A的双特异性抗体。
2.洛启生物：2025年4月28日，洛启生物宣布将参加2025年美国消化疾病周（DDW），展示其口服TL1A纳米抗体及长效TL1A双特异性抗体的开发进展。
3、三生国健SSGJ-627：2025年1月9日，三生国健自主研发的抗TL1A单抗SSGJ-627临床试验申请获国家药品监督管理局受理，成为首个申报临床试验并获受理的国产抗TL1A单抗。
三、TL1A/DR3信号通路在炎症和自身免疫性疾病中的作用
TL1A/DR3信号通路在多种炎症和自身免疫性疾病中发挥重要作用，如炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）、银屑病等。在这些疾病中，TL1A的表达水平上调，通过激活DR3信号通路，促进炎症细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌，加剧炎症反应
1、促炎信号通路：激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，包括ERK、p38和JNK）、核因子κB（NF-κB）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路，促进促炎基因的表达，参与免疫相关疾病的发病
2、TL1A/DR3信号通路在免疫细胞中的作用
①对T细胞的作用：TL1A/DR3信号通路可激活效应T细胞，促进其增殖和分泌促炎细胞因子。同时，该信号通路也可诱导调节性T细胞（Tregs）的扩增，发挥抗炎作用，维持免疫稳态
②对天然淋巴细胞（ILCs）的作用：TL1A/DR3信号通路在ILCs中发挥重要作用，促进ILC2的扩增、存活和功能，驱动过敏性病理反应。此外，该信号通路还参与ILC3的免疫屏障功能，调节肠道免疫
③对其他免疫细胞的作用：TL1A可调节单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的促炎细胞因子和趋化因子的分泌
From：The Role of TL1A and DR3 in Autoimmune and Inflammatory Diseases
三、TL1A/DR3信号通路相关检测
1、蛋白
TL1A/TNFSF15 Protein,Human
Measured by its ability to induce apoptosis of TF-1 human erythroleukemic cells. The EC50 for this effect is less than10ng/ml.
TNFSF15/TL1A Protein, Mouse
Measured by its ability to induce apoptosis of TF-1 human erythroleukemic cells in the presence of the cyclohexamide. The EC50 for this effect is less than 30ng/ml.
2、信号通路检测
THUNDER TR-FRET时间分辨荧光共振能量转移是一种基于荧光共振能量转移（FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer）和时间分辨荧光（TRF, Time-Resolved Fluorescence）的技术，采用夹心法，检测胞内蛋白磷酸化水平。
Phospho-NF-κB检测技术原理及数据展示如下：
图：THUNDER TR-FRET检测原理示意图及数据展示
Tips：诺华（Novartis）在ISAC—免疫刺激抗体偶联物NJH395项目中，使用Thunder技术检测Phospho-NF-κB水平。用MIM697处理1h，检测THP-1细胞内的磷酸化NF-kB。使用TC处理的96孔板培养THP-1细胞，200ml培养基中加入125ng/mL PMA，37℃，5%二氧化碳孵育48h，生成贴壁细胞。去除培养基，用200 mL不含PMA的培养基替换，37℃，5%二氧化碳下静置24小时。去除培养基，在细胞中加入50 mL的培养基。MIM697用培养基连续稀释，在试验孔中加入50 mL。在37℃，5%二氧化碳下孵育1h。按照贴壁细胞二板检测方案进行检测。裂解液转移到384孔板，与检测抗体在4℃下孵育过夜后进行检测。（方法可提供参考）
Phospho-AKT检测数据展示如下：
图：THUNDER TR-FRET Phospho-AKT数据展示
3、细胞因子检测
Human IL4
THUNDER采用双抗体夹心夹心检测hIL4，供体Eu和受体FR分别标记Anti-hIL4特异性抗体，当二者相互靠近，用光（320/340nm）激发Eu产生的FRET（615nm）进而激发FR，FR产生665nm信号。最终信号强度与hIL4成正比关系。
图：THUNDER Human IL4检测数据及流程
图：THUNDER Human IFNγ检测数据
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