A comparison between tau and amyloid-β cerebrospinal fluid biomarkers in chronic traumatic encephalopathy and Alzheimer disease
一、研究背景与核心问题
慢性创伤性脑病（CTE）和阿尔茨海默病（AD）是两种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，其临床表型（如记忆障碍）常重叠，但病理机制截然不同：
- CTE病理特征：过度磷酸化tau蛋白（p-tau）在神经元、星形胶质细胞及皮质沟回深部小血管周围异常沉积，尤其累及皮质浅层（II-III层）。其发生与反复头部撞击（RHI）暴露密切相关。
- AD病理特征：β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结（NFTs），病理进程始于脑干和内嗅皮层，逐步向内侧颞叶及新皮质扩散。
目前，CTE的确诊依赖尸检神经病理学检查，缺乏有效的生前生物标志物。而脑脊液（CSF）中的tau蛋白（总tau/t-tau、磷酸化tau/p-tau）和Aβ（Aβ1-42、Aβ1-40）已被证实是AD的可靠生物标志物，可反映脑内病理变化并早于认知衰退出现。
核心科学问题：
CTE与AD的CSF生物标志物谱是否存在差异？能否利用这些差异实现CTE的生前诊断及与AD的鉴别？
二、研究方法与实验设计
1. 研究人群与分组
研究纳入192例尸检病例（来源：VA-BU-CLF脑库、Framingham心脏研究、BU ADRC），根据神经病理学标准严格分组：
| 病理分组 | 例数 (n) | CTE分期 | AD病理程度 (NIA-Reagan标准) |
|---|---|---|---|
| 无CTE/无AD（对照组） | 41 | - | - |
| 低阶段CTE (Low CTE) | 18 | I-II期 | 无或低概率AD |
| 高阶段CTE (High CTE) | 43 | III-IV期 | 无或低概率AD |
| 低程度AD (Low AD) | 23 | - | 低概率AD |
| 中-高度AD (Int/High AD) | 56 | - | 中-高概率AD |
| CTE合并AD (CTE+AD) | 11 | I-IV期 | 中-高概率AD |
关键病理标准：
- CTE诊断与分期：依据国际共识标准（McKee et al., 2016）
- AD病理分级：基于Braak NFT分期和CERAD神经炎性斑块密度评分
2. 脑脊液（CSF）生物标志物检测
- 样本处理：尸检后经枕骨大孔采集CSF，离心后分装储存于-80°C。
- 检测平台：Meso Scale Discovery（MSD）多因子免疫分析系统。
- 目标标志物：
- Aβ肽段：Aβ1-40, Aβ1-42
- Tau蛋白：总tau（t-tau）、磷酸化tau（p-tau181, p-tau231）
- 检测方法：采用特异性抗体（如AT270捕获p-tau181，HT7检测）。
3. 统计分析方法
- 组间比较：Kruskal-Wallis检验（非参数）比较各病理组生物标志物水平。
- 协变量校正：通过秩归一化（rank-normalization）和ANCOVA模型校正年龄、性别、死后间隔（PMI）等混杂因素。
- 诊断价值评估：
- 二元逻辑回归分析：评估p-tau231和Aβ1-42对CTE的诊断效能。
- ROC曲线分析：计算曲线下面积（AUC）评估标志物组合的敏感性与特异性。
三、核心研究结果
1. 早期疾病阶段（低阶段CTE vs 低程度AD vs 对照组）
-
p-tau231显著升高：
低阶段CTE组的p-tau231水平显著高于对照组（p=0.03）和低程度AD组（p=0.017）（图1B）。 提示p-tau231可能是CTE早期病理的特异性标志。 -
Aβ1-42显著降低：
低阶段CTE组的Aβ1-42水平显著低于对照组（p=0.006）（图1D）。 与传统AD模型不同，CTE早期即出现Aβ1-42下降。 -
其他标志物无差异：
t-tau、p-tau181、Aβ1-40在组间无统计学差异（图1A,C,E）。
图1. 早期疾病阶段CSF生物标志物水平比较
（A）p-tau181、（B）p-tau231、（C）t-tau、（D）Aβ1-42、（E）Aβ1-40
*注：箱线图显示中位数及四分位距；p<0.05（经多重比较校正）
2. 晚期疾病阶段（高阶段CTE vs 中-高度AD vs CTE+AD）
-
p-tau231持续升高：
高阶段CTE组的p-tau231水平显著高于中-高度AD组（p=0.024）（图2B）。 -
Aβ1-42显著降低：
高阶段CTE组的Aβ1-42水平显著低于中-高度AD组（p=0.015）（图2D）。 -
其他标志物无差异：
p-tau181、t-tau、Aβ1-40在组间无显著差异（图2A,C,E）。
图2. 晚期疾病阶段CSF生物标志物水平比较
（A）p-tau181、（B）p-tau231、（C）t-tau、（D）Aβ1-42、（E）Aβ1-40
3. 诊断价值：p-tau231与Aβ1-42组合效能突出
-
区分CTE与对照组：
p-tau231（OR=1.53）和Aβ1-42（OR=0.35）联合模型的AUC达0.88（p<0.001）（表2，图3A）。 -
区分CTE与AD：
联合模型的AUC进一步提升至0.93（p<0.001）（图3B）。
表2. CSF标志物对CTE vs 对照组的诊断效能（二元逻辑回归）
| 变量 | OR值 | 95% CI | p值 |
|---|---|---|---|
| p-tau231 (U/10μL) | 1.53 | 1.08–2.16 | 0.016 |
| Aβ1-42 (pg/100μL) | 0.35 | 0.17–0.74 | 0.006 |
图3. ROC曲线分析 （A）CTE vs 对照组（AUC=0.88）；（B）CTE vs AD（AUC=0.93）
四、关键机制讨论
1. p-tau231：CTE的潜在特异性标志物
- 病理关联性：CTE的tau病理主要分布于皮质浅层血管周围，而AD的tau缠结始于内嗅皮层。p-tau231的升高可能反映CTE特有的tau蛋白磷酸化模式或神经元损伤机制。
- 敏感性与特异性：相较于传统标志物p-tau181，p-tau231在区分CTE与AD时表现出更高特异性，提示其作为CTE特异性生物标志物的潜力。
2. Aβ1-42下降的独特意义
- 与传统AD模型的背离：在AD中，CSF Aβ1-42下降主要归因于Aβ在脑实质斑块中的沉积。但在CTE中：
- Aβ沉积呈局灶性且以弥漫性斑块为主（非神经炎性斑块）。
- 脑组织Aβ水平与CSF Aβ1-42无显著相关性（p=0.11），提示其下降可能反映清除障碍而非沉积增加。
- 血管机制假说：反复头部撞击可能导致血脑屏障损伤或淋巴清除功能受损，促使Aβ1-42滞留于脑实质而非释放入CSF。
3. CTE与AD的病理交互作用
- 共存病例分析：CTE+AD组的生物标志物谱介于单纯CTE与AD之间，提示两种病理可能独立作用而非协同放大。
- 年龄的混杂效应：CTE组平均年龄显著低于AD组（低阶段CTE: 64.6岁 vs 低程度AD: 86.7岁），但统计模型通过年龄校正证实了标志物的独立诊断价值。
五、研究亮点与局限性
创新性贡献：
- 首个CTE尸检CSF生物标志物研究：填补了CTE缺乏可靠体液诊断标志物的空白。
- 发现p-tau231的鉴别价值：为开发CTE特异性检测提供新靶点。
- 提出Aβ清除障碍假说：挑战传统“沉积-清除”模型，推动CTE机制研究。
局限性：
- 尸检CSF的固有偏差：死后自溶可能影响蛋白稳定性（尽管通过pH/RIN/血红蛋白控制质量）。
- 年龄与性别偏倚：CTE组以年轻男性为主，AD组含更多女性，需在生前队列验证。
- 接触运动史数据缺失：部分病例缺乏RHI暴露量化数据，无法完全排除混杂。
六、结论与临床意义
本研究首次系统证实：
- p-tau231升高是CTE的敏感标志物，尤其在早期阶段即显著区别于AD和对照组。
- Aβ1-42下降在CTE中同样显著，但其机制可能与AD不同，反映清除障碍而非沉积增加。
- 联合p-tau231与Aβ1-42可高效区分CTE与AD（AUC=0.93），为开发CTE生前诊断工具奠定基础。
未来方向：
- 在生前队列（如退役运动员）中验证p-tau231的诊断效能。
- 探索血浆p-tau231作为无创筛查标志物的可行性。
- 深入研究CTE中Aβ代谢异常的分子机制。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (25 Plate) | K15198D-4 | 25Plate |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (5 Plate) | K15198D-2 | 5Plate |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (1 Plate) | K15342K-4 | 25PL |
