Early neuroinflammation is associated with lower amyloid and tau levels in cognitively normal older adults

研究背景与目的

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种神经退行性疾病，其主要病理特征包括大脑中淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白（tau）缠结的积累。近年来，中枢神经系统（CNS）的炎症反应逐渐被认识到是AD的一个关键因素。然而，在认知症状出现之前，炎症与Aβ、tau以及APOE4基因的关系尚未完全明确。

本研究旨在探讨认知正常老年人中，早期神经炎症与Aβ、tau水平之间的关系。研究假设，早期神经炎症与Aβ和tau水平的增加相关，并且在APOE4携带者中这种关联性更强。

 

材料与方法

参与者

研究共纳入73名认知正常的老年人（年龄49-85岁），参与者来自华盛顿大学圣路易斯分校的Knight阿尔茨海默病研究中心。所有参与者均进行了腰椎穿刺以收集脑脊液（CSF），并进行了T1加权磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。

脑脊液生物标志物

通过多参数检测技术，研究人员测定了CSF中肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素6（IL-6）、IL-8和IL-10的水平。

APOE基因分型

研究对参与者的APOE基因进行了检测，将至少携带一个E4等位基因的个体定义为APOE4携带者。

图像采集

通过3T磁共振成像（MRI）获取了参与者的T1加权结构图像，使用PET技术对Aβ（使用[18F]florbetapir, FBP）和tau（使用[18F]flortaucipir, FTP）进行成像。

数据处理与统计分析

所有数据处理均通过自动化管道完成，包括脑区的分割、PET图像的运动校正和空间标准化等。研究采用统计参数映射（SPM12）进行体素级回归分析，以探究CSF炎症标志物与Aβ/tau PET信号之间的关联，并分析APOE4状态对这种关系的调节作用。

主要结果

研究人群特征

在73名参与者中，24名为APOE4携带者，49名为非携带者。两组在年龄、性别和教育年限上无显著差异。APOE4携带者表现出更高的FBP复合SUVR值（Aβ水平的标志）和更低的CSF Aβ42水平，但其他指标如CSF炎症标志物无显著差异。

神经炎症与Aβ、tau水平的相关性

与预期相反，研究发现Aβ和tau PET信号与CSF炎症标志物呈显著负相关：

Aβ与炎症的相关性

在IL-6和IL-8的CSF水平较高的情况下，FBP SUVR（反映Aβ水平）在前额叶皮层、顶叶和颞叶等区域显示出显著的降低。

这些负相关的空间分布与早期Aβ积累的脑区一致，如前额叶皮层。

Tau与炎症的相关性

TNFα和IL-8的CSF水平较高时，FTP SUVR（反映tau水平）在内侧颞叶（如海马和杏仁核）等区域显著降低。

这些区域与早期tau积累的脑区一致，支持炎症可能对tau病理具有保护性作用。

APOE4与神经炎症的交互作用

Aβ与炎症的交互作用：研究发现，APOE4携带者中，IL-8与FBP SUVR的负相关性更为显著。这表明APOE4携带者可能对炎症的保护性作用更为敏感。

Tau与炎症的交互作用：APOE4携带者中，IL-8与FTP SUVR的负相关性也更为显著，暗示APOE4可能通过增强炎症对tau病理的保护作用。

修正分析

研究进一步修正了灰质体积和脑脊液中其他病理标志物（如CSF p-tau和Aβ42）的影响。结果显示，炎症与Aβ、tau水平的负相关关系在修正后仍然显著，表明这种关联独立于脑萎缩和其他病理过程。

关于脑脊液外渗（Choroid Plexus, CP）的分析

研究发现，FTP信号在邻近脑脊液外渗的区域可能受到非特异性结合的影响。通过修正脑脊液外渗信号后，IL-8与tau水平的关联在部分区域（如海马）不再显著，提示这些区域的关联可能部分由信号外溢引起。

讨论

神经炎症的保护性作用

本研究的发现支持了神经炎症可能在AD早期阶段具有保护性作用的观点。在认知正常的老年人中，较高的CSF炎症标志物（如IL-6和IL-8）与较低的Aβ和tau水平相关。这可能反映了在AD病理进展的某些阶段，炎症反应能够限制Aβ和tau的积累。

APOE4的双重角色

APOE4作为晚发型AD的主要遗传风险因素，在本研究中表现出复杂的双重角色。一方面，APOE4携带者显示出更高的Aβ水平和更低的Aβ42水平，符合其增加AD风险的已知作用。另一方面，在炎症标志物（如IL-8）与Aβ和tau水平的关联中，APOE4携带者表现出更强的负相关性，暗示炎症可能在此类个体中发挥更强的保护作用。这一发现提示APOE4可能通过调节炎症反应来影响AD病理。

潜在机制

研究提出了多种可能机制解释炎症对Aβ和tau水平的保护作用。例如，IL-6可能通过抑制Aβ的沉积，IL-8可能通过促进中性粒细胞的趋化作用加速Aβ清除。此外，炎症因子如TNFα可能通过调节血脑屏障的功能，影响Aβ和tau的清除。

研究局限与未来方向

尽管本研究提供了关于神经炎症与AD病理之间复杂关系的新见解，但仍存在局限性。首先，研究为横断面设计，无法确定炎症与AD病理之间的因果关系或动态变化。其次，研究仅限于认知正常的个体，无法直接推断这些关系如何影响认知衰退和AD的进展。未来需要纵向研究来追踪这些生物标志物随时间的变化，并进一步探索炎症在AD治疗中的潜在作用。

结论

本研究揭示了在认知正常老年人中，早期神经炎症与较低的Aβ和tau水平相关，且这种关系在APOE4携带者中更为显著。这些发现强调了神经炎症在AD病理中可能具有动态和阶段特异性的作用，并为未来针对神经炎症的治疗策略提供了新的思路。进一步的研究将有助于明确炎症在AD不同阶段的具体作用机制，从而为精准治疗提供科学依据。

 

名称	货号	规格
V-PLEX Ab Peptide Panel 1 (6E10) Kit (5 Plate)	K15200E-2	5Plate
V-PLEX Ab Peptide Panel 1 (6E10) Kit (1 Plate)	K15200E-1	1Plate
V-PLEX Ab Peptide Panel 1 (6E10) Kit (25 Plate)	K15200E-4	25Plate