Seroconversion stages COVID19 into distinct pathophysiological states
引言
COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的疾病，自2019年底以来，已在全球范围内导致超过148万人死亡。SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2（ACE-2）进入宿主细胞，该受体广泛表达于肺泡II型细胞、内皮细胞、肠上皮细胞和动脉平滑肌细胞。此外，神经纤毛蛋白1（NRP1）也被鉴定为SARS-CoV-2的额外进入受体，从而扩大了病毒直接影响的宿主细胞和组织范围。COVID-19的临床表现高度多样，从无症状感染到多器官衰竭和死亡不等。轻度症状包括类似流感的症状，如发热、鼻充血、咳嗽、疲劳和肌痛。在少数患者中，SARS-CoV-2会在多个器官系统中引起更严重的影响，包括呼吸衰竭、血栓栓塞疾病、血栓性微血管病变、中风、神经系统症状（包括癫痫发作）以及肾脏和心肌损伤。这些临床异质性的分子和细胞基础尚待阐明。
研究方法
本研究通过对住院COVID-19患者的横断面多组学分析，探讨了血清转换状态与潜在病理生理状态之间的关联。研究共纳入105名研究参与者，包括73名COVID-19患者和32名SARS-CoV-2阴性对照。所有COVID-19患者均通过PCR和/或抗体检测呈SARS-CoV-2阳性，并因COVID-19症状住院，但在血液采集时尚未发展为需要重症监护室（ICU）收治的严重病理状态。对照组从同一医院系统招募，但SARS-CoV-2检测结果为阴性。
研究使用多种技术对参与者血液样本进行了分析，包括：
SARS-CoV-2血清转换检测：通过多路免疫测定检测针对四种SARS-CoV-2肽段的IgG抗体。
血浆蛋白质组学分析：使用质谱（MS）和SOMAscan®技术。
细胞因子分析：使用多路复用免疫测定（Meso Scale Discovery，MSD）技术。
免疫细胞分析：通过质谱细胞术（MC）。
研究结果
住院COVID-19患者的血清转换状态高度可变
研究首先通过匹配的SARS-CoV-2血清转换测定、血浆蛋白质组学、细胞因子分析和免疫细胞分析，对105名研究参与者的血液样本进行了综合分析。结果显示，COVID-19患者的血清转换状态在个体间存在显著差异，且与多种免疫和临床参数显著相关。血清转换指数的计算：通过
将针对四种SARS-CoV-2肽段的IgG抗体水平转化为Z分数并求和，生成了血清转换指数。该指数能够量化每位患者的血清转换状态。
血清转换与免疫细胞亚群的相关性：分析发现，血清转换状态与多种免疫细胞亚群的频率显著相关。在血清转换指数较低的COVID-19患者中，活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞水平较高，而B细胞亚群水平较低。随着血清转换指数的增加，这些细胞亚群的频率发生了显著变化。
血清转换与IFN信号减弱相关
研究进一步探讨了血清转换状态与循环细胞因子、趋化因子和其他免疫调节因子水平之间的关联。质谱蛋白质组学、SOMAscan®蛋白质组学和MSD数据集的综合分析表明：
IFN信号的减弱：血清转换指数较高的患者，其IFNα、IFNγ和IFNλ配体的循环水平显著降低。这些IFN配体在血清转换指数较低的COVID-19患者中水平较高，但在血清转换指数较高的患者中恢复正常。
单核细胞激活标志物的变化：血清转换指数较高患者中，单核细胞激活标志物如CCL8、CSF3和CD14的循环水平也显著降低。
血清转换与补体激活标志物的减弱相关
分析显示，血清转换状态与补体途径各组分的血浆水平显著相关。具体来说：
补体激活标志物的变化：血清转换指数较高的患者，其补体激活标志物如C1QA、C1QB、C1QC、C1R、C1S、C2、C4A、C4B、C3、C6、C7、C8A、C8B、C8G和C9的水平显著降低。
血清转换与止血网络的重塑相关血清转换状态还与止血控制因子的血浆水平显著相关。在血清转换指数较高的患者中，血小板脱颗粒标志物如SERPINA3、PDGFD、SELP和GP1BA的水平显著升高，而参与内源性和外源性凝血途径的正调节因子如HABP2、SERPINF2、F7、F2、F11、F12和F10的水平显著降低。
血清转换与血液细胞计数和低白蛋白血症的恢复相关
临床实验室参数与血清转换状态的相关性分析显示：
血液细胞计数的恢复：血清转换指数较高的患者，其绝对中性粒细胞计数、白细胞计数和绝对淋巴细胞计数显著恢复。
低白蛋白血症的加重：血清转换指数较高的患者表现出血尿素氮（BUN）、碱性磷酸酶（ALP）水平升高和白蛋白（ALB）水平降低，提示肝脏功能障碍和/或血管损伤加重。
讨论
基于上述结果，本研究提出了一种基于血清转换状态的COVID-19病理分期模型：
第一阶段（Stage 1）：与初始抗病毒反应相关，患者血清转换程度低，表现出高水平的循环IFN配体、补体亚单位、活化T细胞、单核细胞和产生细胞因子的NK细胞，以及中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。
第二阶段（Stage 2）：与体液免疫的发展相关，患者血清转换程度高，表现出高水平的SARS-CoV-2特异性抗体，IFN配体、补体亚单位和活化T细胞水平接近基线，血液细胞计数恢复正常，但B细胞分化、浆母细胞积累、血小板脱颗粒标志物增加，以及肝功能损伤和低白蛋白血症的标志物水平升高。
该模型表明，COVID-19的病理生理过程可能随着血清转换状态的变化而经历不同的阶段。从Stage 1到Stage 2的转变可能由体液免疫的发育和紧急造血驱动。随着体液免疫的发展，IFN信号和补体活性显著下降，血液细胞计数恢复正常，但肝功能损伤和低白蛋白血症的标志物水平升高。
结论
本研究通过综合分析住院COVID-19患者的血清转换状态，揭示了其与多种免疫和临床参数之间的复杂关联。研究结果支持将COVID-19病理过程分为两个不同的阶段，即以IFN和补体驱动的病理过程为特征的Stage 1，和以体液免疫发展和血液细胞计数恢复为特征的Stage 2。这些发现为COVID-19的临床治疗提供了新的视角，强调了根据血清转换状态对患者进行分层的重要性，以实现更精准的治疗策略。
图表说明
图1：住院COVID-19患者中高度可变的血清转换状态。展示了105名研究参与者的实验方法概览，以及通过多路复用免疫测定检测的SARS-CoV-2抗体水平。
图2：血清转换与外周免疫细胞频率的显著变化相关。热图展示了与血清转换状态显著相关的免疫细胞亚群的变化。
图3：血清转换与IFN信号减弱相关。热图和散点图展示了与血清转换状态显著相关的循环免疫因子的变化。
图4：血清转换与补体激活标志物的减弱相关。热图展示了与血清转换状态显著相关的补体途径各组分的变化。
图5：血清转换与止血网络的重塑相关。热图展示了与血清转换状态显著相关的止血控制因子的变化。
图6：血清转换与血液细胞计数和低白蛋白血症的恢复相关。热图展示了与血清转换状态显著相关的临床实验室参数的变化。
图7：基于血清转换状态的COVID-19病理分期模型。描述了Stage 1和Stage 2的特征及其转换机制。
这些结果强调了血清转换状态作为COVID-19患者潜在病理生理过程的生物标志物的潜力，并为未来的治疗干预和临床试验分析提供了新的视角。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (25 Plate) | K15198D-4 | 25Plate |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (5 Plate) | K15198D-2 | 5Plate |
| V-PLEX Vascular Injury Panel 2(human) Kit (1 Plate) | K15198D-1 | 1Plate |
