细胞凋亡系列之死亡受体

小优前面给大家介绍了细胞程序性死亡的两种方式，自噬和焦亡，但其实最经典的程序性死亡方式是凋亡，凋亡是一种严格受控的细胞死亡模式，以核固缩、细胞皱缩、细胞膜起泡和DNA片段化为特征。凋亡的核心调控因子是caspase，这是一个半胱氨酸蛋白酶家族，分为两大类。与上游促凋亡信号和活动紧密相联系的“启动型”caspase如caspase-2、-8、-9、-10和-12通过剪切和活化激活下游的“执行型”caspase如caspase-3、-6和-7，从而引起最终负责程序性细胞死亡的蛋白质发生改变。PARP和核纤层蛋白A/C(laminA/C)等靶蛋白可被“执行型”caspase剪切，而后成为凋亡的标记。

下面通过一个小视频来直观的了解一下凋亡的过程：

这个视频简短描述了Caspase介导的形成和凋亡体激活的关键步骤。细胞凋亡期间线粒体释放的细胞色素c通过形成凋亡体导致半胱氨酸蛋白酶信号级联放大。是一个径向对称的结构，凋亡体在细胞色素c（蓝色）与Apaf-1（棕色）结合后聚集，然后募集半胱天冬酶-9（红色）。一旦组装，凋亡体激活的半胱天冬酶-9切割并激活胞质半胱天冬酶-3（红色，浮动）并迅速放大半胱天冬酶级联。这导致包括肌动蛋白细胞骨架（绿色）在内的半胱氨酸蛋白酶-3对许多细胞内靶标的破坏。

有两种主要的凋亡途径可以激活caspase：

内源性途径   外源性途径

本次小优重点给大家介绍外源性的途径。Caspase可以通过外源性或死亡受体途径激活。死亡受体由TNFR家族成员（TNFR1/2、Fas和DR3/4/5）及其相关的配体（TNF-α、FasL、TRAIL和TWEAK）构成。配体结合诱导受体激活，进而通过接头蛋白FADD和TRADD发出信号，激活“启动型”caspase-8和“执行型”caspase-3。死亡受体途径也可以通过TNFR2介导的NF-κB信号活化，诱导促存活基因Bcl-2和FLIP表达，致使细胞存活。

下面通过通路图看一下死亡受体是怎么介导的凋亡：

△点击放大图片

Fas、TNFαR、DR3、DR4和DR5等死亡受体被各自的配体激活后，可诱发凋亡。死亡受体配体通过受体寡聚化，起始信号转导，从而导致特异的接头蛋白募集，caspase级联被激活。FasL的结合诱导Fas三聚化，从而通过接头蛋白FADD募集启动型caspase-8。然后，caspase-8寡聚化并通过自催化被激活。活化的caspase-8通过两个并行级联刺激细胞凋亡：它既可以直接剪切并激活caspase-3，也可以剪切Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bid。切短的BID(tBID)易位到线粒体中，诱导cytochromeC释放，依次激活caspase-9和caspase-3。TNF-α和DR-3L可发出促凋亡或抗凋亡信号。TNFαR和DR3通过接头蛋白TRADD/FADD和caspase-8活化，促进细胞凋亡。TNF-α与TNFαR的相互作用，可通过NIK/IKK激活NF-κB通道。NF-κB的活化诱导促存活基因的表达，包括Bcl-2和FLIP，后者可直接抑制caspase-8的活化。FasL和TNF-α也可以经由ASK1/MKK7激活JNK。JNK的活化可通过磷酸化抑制Bcl-2。在没有caspase活化的情况下，对死亡受体的刺激可导致另一种程序性细胞死亡途径被激活，这种途径被称为坏死。

上面提及到的线粒体凋亡和抑凋亡，小优下期给您详细介绍哦~~

 死亡受体通路涉及到的产品主要有以下几种 ：