TGF-β（转化生长因子-β）信号通路的分子机制兼具高度保守性与环境依赖性，通过复杂的分子级联反应调控细胞增殖、分化、凋亡及免疫应答等过程，因此，该途径的失调可能会导致多种疾病。TGF-β/SMAD具有肿瘤抑制和促进的双重作用，过度激活加剧纤维化，TGF-β可以抑制炎症反应，过度激活亦能加剧组织损伤，
TGF-β信号通路——SMAD依赖
TGF-β与细胞膜上的TGFBRII受体结合后，招募并磷酸化TGFBRI受体，形成异源四聚体复合物，启动下游信号传导。磷酸化的TGFBRI通过SMAD蛋白家族传递信号：
1. R-SMAD磷酸化：TGFBRI直接磷酸化SMAD2/3的C末端SSXS基序，使其构象改变并与SMAD4形成异源三聚体。
2.核转位与转录调控：SMAD复合体进入细胞核后，与转录因子（如AP-1、Jun/Fos）及共激活因子（如p300/CBP）结合，调控靶基因（如PAI-1、Snail）的表达，介导上皮-间质转化（EMT）和细胞周期停滞。
3.负反馈调节：抑制型SMAD（SMAD6/7）竞争性结合TGFBRI或招募E3泛素连接酶（如SMURF1/2），促进受体降解，限制信号持续。
图1.经典TGF-β信号通路
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TGF-β信号通路——SMAD非依赖通路
TGF-β信号还可通过非SMAD途径与其他信号通路交互：
1.MAPK与PI3K/AKT通路：激活的TGFBRI通过TRAF6或SHCA适配蛋白激活MAPK（ERK、JNK、p38）或PI3K/AKT通路，促进细胞存活、迁移或耐药性，尤其在癌症中与EGFR信号形成协同。
2.Rho GTPase通路：TGF-β通过PAR6或LIMK1调控RHOA/ROCK，影响细胞骨架重组和EMT，这一过程在纤维化和肿瘤转移中起关键作用。
3.GPCR交叉调控：7次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）可通过激活小G蛋白（如Ras）或β-arrestin，增强SMAD2/3的磷酸化或核转位，例如血管紧张素II受体与TGF-β信号的协同促进心脏纤维化。
图2. TGF-β信号通路-SMAD非依赖
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靶向治疗策略
针对TGF-β信号通路，当前药物研发聚焦于以下方向：
1.小分子受体激酶抑制剂：如Galunisertib（靶向TGFBRI）可阻断SMAD2/3磷酸化，用于肝癌和胶质瘤治疗。
2.中和抗体和配体：如Fresolimumab中和TGF-β1/2/3，减轻纤维化和免疫抑制。
3.组合疗法：TGF-β抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用，逆转肿瘤微环境中的T细胞耗竭。
图3. 目前TGF-β靶向治疗的临床试验
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信号通路检测
1.THUNDER™ TR-FRET 检测原理
THUNDER™ TR-FRET时间分辨荧光共振能量转移技术，基于荧光共振能量转移（FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer）和时间分辨荧光（TRF, Time-Resolved Fluorescence）技术。该方法检测技术灵敏度高，特异性好，无需包被洗板，操作简单，重复性好，仅需2h即可检测p-SMAD2。
图4. THUNDER™ TR-FRET 检测原理
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图5. Phospho-SMAD2验证数据
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TGFβ蛋白
TGFβ 生物活性分析，通过抑制HT-2小鼠T细胞IL-4依赖性增殖的能力作为依据，EC50＜0.5ng/ml。
图6.TGFβ作用于HT-2细胞活性分析数据
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参考文献：
1. Tauriello DVF, Sancho E, Batlle E. Overcoming TGFβ-mediated immune evasion in cancer. Nat Rev Cancer. 2022 Jan;22(1):25-44. doi: 10.1038/s41568-021-00413-6.
2. Deng Z, Fan T, Xiao C, Tian H, Zheng Y, Li C, He J. TGF-β signaling in health, disease, and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 22;9(1):61.doi:10.1038/s41392-024-01764-w.
3. Chia ZJ, Kumarapperuma H, Zhang R, Little PJ, Kamato D. SMAD transcription factors as mediators of 7 transmembrane G protein-coupled receptor signalling. Acta Pharmacol Sin. 2024 Nov 6. doi: 10.1038/s41401-024-01413-6.
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