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肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一类重要的细胞因子，自1975年被Carswell等人发现以来，一直在生物医学领域扮演着举足轻重的角色。TNF在调节免疫反应、杀伤肿瘤细胞、促进炎症反应等方面展现出强大的生物学活性，使其成为药物研发和肿瘤治疗的重要靶点。本文将详细探讨TNF的发现历程、分子特性、生物学作用、临床应用及其相关的研究进展，以期为相关领域的研究人员和临床工作者提供一份详实的参考资料。
一、TNF的发现历程
TNF的发现始于1975年，当时Carswell等人在接种卡介苗（BCC）的小鼠注射细菌脂多糖（LPS）后，发现血清中出现了一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（TNF）。这一发现为后续的肿瘤治疗和免疫调节研究开辟了新的道路。
1985年，Shalaby等人进一步对TNF进行了分类，将巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，将T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT）命名为TNF-β。TNF-α和TNF-β虽然在结构和功能上有所差异，但它们在抗肿瘤、调节免疫等方面均发挥着重要作用。
二、TNF的分子特性
TNF-α和TNF-β的分子特性各异，但它们在结构上具有一定的相似性，均为由三个相同单体亚单位组成的致密三聚体。
1. TNF-α的分子特性
人TNF-α前体由233个氨基酸组成，分子量约为26kDa。其中包含由76个氨基酸残基组成的信号肽，在TNF转化酶TACE的作用下，切除信号肽，形成成熟的157个氨基酸残基的TNF-α，分子量约为17kDa。TNF-α的分子结构中不存在糖基化位点，其中第69位和101位的两个半胱氨酸形成分子内二硫键。人类TNF-α与小鼠TNF-α在氨基酸组成上具有79%的同源性，表明TNF-α的生物学作用在不同物种间并无明显差异。
近年来，通过基因工程技术对TNF-α进行了改造，表达出了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。此外，还将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，并将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg，或者再同时将157Leu改为157Phe，改构后的TNF-α在体外杀伤L929细胞的活性增加了1000倍左右，在体内肿瘤出血坏死效应也明显增加。
2. TNF-β的分子特性
人类TNF-β分子由205个氨基酸残基组成，含有34个氨基酸残基的信号肽，成熟型TNF-β分子为171个氨基酸残基，分子量约为25kDa。TNF-β与TNF-α在DNA同源序列上达56%，在氨基酸水平上同源性为36%。TNF-β的分子结构同样为由三个相同单体亚单位组成的致密三聚体，单体亚单位呈楔形，由β片层折叠形成β夹心结构。
三、TNF的生物学作用
TNF-α和TNF-β在生物学作用上极为相似，但也存在一些差异。TNF在体内外均能杀死某些肿瘤细胞或抑制其增殖，同时参与机体的免疫调节、炎症反应、抗病毒等多种生物学过程。
1. 杀伤或抑制肿瘤细胞
TNF在体内外均能杀死或抑制某些肿瘤细胞的增殖。TNF与相应受体结合后，被靶细胞溶酶体摄取，导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。此外，TNF还能激活磷脂酶A2，释放超氧化物而引起DNA断裂，导致细胞死亡。TNF还能通过损伤血管内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。
然而，肿瘤细胞株对TNF的敏感性存在很大的差异，有些肿瘤细胞甚至对TNF有刺激作用。因此，TNF在肿瘤治疗中的应用需要针对不同肿瘤细胞株进行个性化治疗。
2. 提高免疫功能
TNF具有强大的免疫调节作用，能增强T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。TNF还能提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。此外，TNF还能促进T细胞MHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子的产生，从而增强机体的免疫功能。
3. 抗感染
TNF具有抗感染作用，能抑制疟原虫生长，抑制病毒复制（如腺病毒Ⅱ型、胞疹病毒Ⅱ型），抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞。TNF的抗病毒机理尚不完全清楚，但可能与TNF激活机体的抗病毒免疫反应有关。
4. 引起发热和诱导急性期蛋白合成
TNF是一种内源性热原质，能引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。
5. 促进细胞增殖和分化
TNF能促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化。此外，TNF还能促进T细胞MHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子的产生，从而增强细胞的增殖和分化能力。
四、TNF的临床应用
TNF在肿瘤治疗、免疫治疗、抗感染治疗等方面展现出广阔的临床应用前景。
1. 肿瘤治疗
TNF是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一，能直接杀伤肿瘤细胞，破坏肿瘤组织血液供应，并增强机体的免疫功能，从而提高肿瘤治疗的效果。TNF已用于肺癌、乳腺癌、肝癌等多种恶性实体瘤的治疗，安全有效，能防止肿瘤细胞的扩散，提高手术、放疗、化疗的成功率，改善患者的一般状况，提高生活质量。
然而，TNF的临床应用也面临一些挑战。由于TNF缺乏靶向性，且毒副作用严重，目前仅用于局部治疗。为了克服TNF的毒副作用，研究者们通过基因工程技术对TNF进行了改造，研制出了一些高效、低毒的TNF变构体，如天恩福等。这些新型TNF药物在肿瘤治疗中展现出了更好的疗效和更低的毒副作用。
2. 免疫治疗
TNF具有强大的免疫调节作用，能增强机体的免疫功能，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，TNF在免疫治疗中也具有广泛的应用前景。TNF可与IL-2等细胞因子联合使用，增强机体的免疫功能，提高抗肿瘤效果。此外，TNF还可用于自身免疫病的治疗，如类风湿关节炎、银屑病等。
3. 抗感染治疗
TNF具有抗感染作用，能抑制多种病原体的生长和复制，包括疟原虫、病毒等。因此，TNF在抗感染治疗中也具有潜在的应用价值。然而，由于TNF的抗感染作用机理尚不完全清楚，且临床应用中存在毒副作用等问题，因此需要进一步深入研究。
五、TNF的研究进展
近年来，随着基因工程技术、分子生物学等技术的不断发展，TNF的研究也取得了显著的进展。
1. TNF受体的研究
TNF受体是TNF发挥生物学作用的关键分子。目前，已发现TNF受体存在多种亚型，包括TNF-R1、TNF-R2等。这些受体在细胞表面的分布、亲和力及信号传导途径等方面存在差异，从而决定了TNF对不同细胞的生物学作用。深入研究TNF受体的结构和功能，有助于揭示TNF的生物学作用机理，为TNF的临床应用提供新的靶点。
2. TNF信号传导途径的研究
TNF与受体结合后，通过一系列信号传导途径将信号传递到细胞内，引起细胞的生物学反应。目前，已发现TNF信号传导途径涉及多种信号分子和信号通路，如NF-κB、JNK、MAPK等。深入研究TNF信号传导途径的调控机制，有助于揭示TNF的生物学作用机理，为TNF的药物研发提供新的思路。
3. TNF与疾病关系的研究
TNF在多种疾病的发生和发展中发挥着重要作用。研究表明，TNF与类风湿关节炎、银屑病、心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、恶性肿瘤等疾病的发生和发展密切相关。因此，深入研究TNF与疾病的关系，有助于揭示疾病的发病机制，为疾病的诊断和治疗提供新的靶点和方法。
六、结论
TNF作为一种重要的细胞因子，在调节免疫反应、杀伤肿瘤细胞、促进炎症反应等方面展现出强大的生物学活性。TNF的发现为肿瘤治疗和免疫调节研究开辟了新的道路。近年来，随着基因工程技术、分子生物学等技术的不断发展，TNF的研究取得了显著的进展。未来，随着对TNF受体、信号传导途径及与疾病关系等方面的深入研究，TNF在肿瘤治疗、免疫治疗、抗感染治疗等领域的应用前景将更加广阔。
TNF的研究不仅有助于揭示疾病的发病机制，为疾病的诊断和治疗提供新的靶点和方法，还有望为开发新型抗肿瘤药物、免疫调节药物等提供重要的理论依据和实践指导。因此，TNF的研究具有重要的科学意义和临床价值。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Rabbit anti-TRAIL Polyclonal Antibody | abs121750-50ul | 50ul |
| TRAIL (C92B9) Rabbit mAb | 3219S | 100ul |
| Hu CD253 NALE RIK-2 250ug | 550912 | 250ug |
| h/prTRAIL MAb (Cl 12 (500 ug) | MAB3751-500 | 500ug |
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