NF-κB：细胞内关键的转录因子

NF-κB

引言

核因子κB（NF-κB）是一种在细胞中调节基因表达的至关重要的信号通路，广泛存在于几乎所有多细胞生物中，并在大多数细胞类型中起到调节炎症反应的作用。NF-κB家族的所有成员都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），该结构域负责其与DNA的结合以及二聚化。此外，在p65、c-Rel和RelB中，还存在着转录激活区域——TAD，该区域对基因表达起正向调节的作用。

NF-κB家族成员

NF-κB/Rel家族包括NF-κB1 (p50)，NF-κB2 (p52)， p65 (RelA)， RelB和c-Rel。p52和p50分别由前体蛋白p100、p105裂解而成，前体蛋白的C端有类似于NF-κB抑制剂（IκB）的结构。这个家族的大多数成员(RelB是一个例外)可以形成同型二聚体，也可以形成异二聚体。NF-κB最常见的激活形式是由p50或p52亚基和p65组成异二聚体。

NF-κB-DNA复合物

NF-κB结合DNA的结构最早是在成熟B细胞免疫球蛋白κ-轻链基因的增强子上被发现，两个亚基形成的同源和/或异源二聚体与靶基因上10bp特定的序列（-κB 位点）结合调节基因转录。不同的NF-κB二聚体在选择结合序列时可能略有差异，但结合的模式基本相同。NF-κB的两个RHR组装成蝴蝶样结构，中间有一个孔可以让DNA穿过。CTD负责两个蛋白的二聚，以及DNA的磷酸化，NTD可以特异性识别DNA碱基序列以及非特异性结合DNA的磷酸骨架。最常见的NF-κB二聚体是RelA（p65）与 p50组成的异二聚体。

IκB：NF-κB抑制蛋白

NF-κB二聚体的抑制蛋白家族（IκB）包含传统的IκB蛋白（IκBα，IκBβ，IκBε），NF-κB前体蛋白（p100，p105），以及核IκB(IκBζ , Bcl-3, and IκBNS)。IκB通过其C末端特定的锚蛋白重复序列(ankyrin repeat–containing domain ，ARD)与NF-κB结合，并覆盖NLS阻止NF-κB向细胞核内转移。由于在其C末端半部存在锚蛋白重复，p105和p100也起IκB蛋白的作用。p100的c-末端一半（通常称为IκBδ）也起抑制剂的作用。IκBδ响应发育刺激而降解，例如通过LTβR转导的刺激，在NIK依赖的非经典途径中加强NF-κB二聚体活化。

信号通路的激活

NF-κB信号通路是由细胞外的刺激引起的。细胞外信号因子与细胞膜上的受体结合，开启了一连串下游的反应。受体蛋白接受刺激后先活化IκB激酶（IKK）。IKK将细胞内NF-κB·IκB复合物的IκB亚基调节位点的丝氨酸磷酸化，使得IκB亚基被泛素化修饰，进而被蛋白酶降解，从而释放NF-κB二聚体。自由的NF-κB会进入细胞核，与有NF-κB结合位点的基因结合，启动转录进程。NF-κB也会激活IκBα基因的表达，新合成的IκBα重新抑制NF-κB的活性，从而形成了自发负反馈环，这样的设计原理将形成NF-κB振荡的现象。

调控的基因

NF-κB在调节细胞反应中是相当重要的，因为它属于“快速作用”的初级转录因子，不需要新的蛋白质合成就能被激活。NF-κB是对有害细胞刺激的第一反应者。已知的NF-κB通路激活因子有很多，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子、粘附分子、集落刺激因子等。此外，锌指蛋白A20、血红素加氧酶-1 (HO-1)等一些抗炎和与细胞凋亡有关的分子如：肿瘤坏死因子受体相关因子-1（TRAF-1），抗细胞凋亡的蛋白-1和-2（IAP1/ IAP2），TNF 受体相关因子（TRAF1 /TRAF2），Bcl-2 同源体 A1/Bfl-1和 IEX-IL也都受NF-κB的调控。

NF-κB与疾病的关系

NF-κB信号通路在免疫反应中至关重要，与多种自身免疫和自身炎症性疾病密切相关。例如，RelB亚基在树突状细胞（DCs）中高表达，其基因缺失会引发多器官炎症病变。NF-κB的错误调节会引发自身免疫病、慢性炎症以及很多癌症。NF-κB也与突触的可塑性、记忆有关。

结论

NF-κB作为一种关键的转录因子，通过调节多种基因的表达，参与细胞对外界刺激的响应，如细胞因子、辐射、重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中NF-κB起到关键性作用。NF-κB的错误调节会引发多种疾病，因此对NF-κB信号通路的研究具有重要的科学价值和临床意义。