Hippo信号通路

一、Hippo 信号通路概述

Hippo 信号通路，也称为 Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶 Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。Hippo 信号通路是一条抑制细胞生长的通路，在哺乳动物中，Hippo 信号通路上游膜蛋白受体作为胞外生长抑制信号的感受器，一旦感受到胞外生长抑制信号，就会激活一系列激酶级联磷酸化反应，最终磷酸化下游效应因子 YAP 和 TAZ。而细胞骨架蛋白会与磷酸化后的 YAP 和 TAZ 结合，使它滞留在细胞质内，降低其细胞核活性，从而实现对器官大小和体积的调控。

二、Hippo 信号通路家族成员

虽然 Hippo 信号通路在各个物种中保守性很高，但是相同功能的调控因子或效应因子在不同物种间还是存在着差异。以下是果蝇与哺乳动物中 Hippo 信号通路相同功能的关键因子对比：

分子名称对照表	果蝇中的名称
Dachsous (Ds)	DCHS1, DCHS2
Fat (Ft)	FAT1, FAT2, FAT3, FAT4 (FATJ)
Expanded (Ex)	FRMD6/Willin
Dachs (Dachs)	肌浆球蛋白 myosin 的一种，能结合 Wts 并促进其降解
Kibra (Kibra)	WWC1
Merlin (Mer)	NF2
Hippo (Hpo)	MST1, MST2
Salvador (Sav)	WW45 (SAV1)
Warts (Wts)	LATS1, LATS2
Mob as tumor suppressor (Mats)	MOBKL1A, MOBKL1B
Yorkie (YKi)	YAP, TAZ
Scalloped (Sd)	TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4

三、Hippo 信号通路的功能

近十年相关研究结果表明，无论是果蝇还是哺乳动物，Hippo 信号通路都可以通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力实现对器官大小的调控。Hippo 信号通路异常会导致大量组织过度生长。此外，大量研究证实，Hippo 信号通路在癌症发生、组织再生以及干细胞功能调控上发挥着重要功能。

1. Hippo 信号通路在器官大小控制中的作用

起初，关于 Hippo 信号通路的研究主要集中在器官大小的调控。大量研究表明，Hippo 途径主要通过抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，继而实现对器官大小的调控。激酶级联反应是该信号传导的关键。Mst1/2 激酶与 SAV1 形成复合物，然后磷酸化 LATS1/2；活化后的 LATS1/2 激酶随即磷酸化 Hippo 信号通路下游关键效应分子 ——YAP 和 TAZ，同时抑制了 YAP 和 TAZ 的转录活性。反之，未磷酸化的 YAP/TAZ 会进入细胞核与 TEAD1 - 4 或其他转录因子结合，继而诱导促增值和抑凋亡的基因表达上调。Hippo 通路在器官大小中的调控作用已在小鼠模型中得到证实。比如肝脏中的 YAP 特异性过表达会导致肝脏增大，但一旦停止 YAP 过表达，肝脏大小可以恢复正常。

2. Hippo 信号通路在破骨细胞形成中的作用

成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收间的平衡在保持骨稳态中起关键作用。相关研究表明，Hippo 信号通路是调控该平衡的途径之一，涉及的主要调控因子包括 RASSF2，NF2，MST1/2，SAV1，LATS1/2，Ajuba，MOB1，YAP 和 TAZ。其中，RASSF2，NF2 和 MST1/2 主要参与破骨细胞增殖前期调控，而 SAV1，LATS1/2，YAP 和 TAZ 参与破骨细胞分化调节。此外，参与骨凋亡调节的基因 RASSF，MST 和 TAZ，它们同样也是 Hippo 信号传导途径的下游基因。一般来说，破骨细胞的细胞过程包括破骨细胞前体增殖，破骨细胞分化及凋亡，其中凋亡又涉及了不同分子级联。大量的证据表明，Hippo 通路可能通过与 NF - κB，MAPK 和钙信号通路相互作用在这些过程中发挥作用。

四、Hippo 信号通路和疾病

1. Hippo 信号通路和癌症

癌症是涉及异常细胞生长，可能侵入或蔓延到其他多个身体部位的疾病。虽然第一次发现 Hippo 通路是因为它可以通过促进细胞凋亡及抑制细胞周期来控制成像椎间盘生长，但是目前在动物模型中的研究已经将该通路的功能扩展到了其他癌症，如乳头状肾癌，结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌和胃癌。相关研究表明，Hippo 信号通路的失调会导致癌症发展，YAP/TAZ - TEAD 转录因子复合物代表致癌转化的普遍目标，已经证实 YAP 基因位点在人和小鼠肿瘤如髓母细胞瘤，肺癌，胰腺癌，食管癌，肝癌和乳腺癌中以不同频率上调。

2. 心血管发展中的 Hippo 信号通路

无论是发达国家还是发展中国家，心脏病仍然是主要的致死因素。心脏畸形可直接导致胚胎死亡或出生后死亡，而且在强烈刺激如压力超负荷或局部缺血情况下，导致的心脏损伤是不可逆转的。相关研究显示，Hippo 信号通路参与了多个生理病理过程的调控，包括心血管发育、肥大、细胞凋亡、自噬、血管生成和再生。心脏特异性敲除 SAV1，会阻断 Hippo 信号传导途径，明显降低 YAP 磷酸化水平，从而导致心脏扩大，但细胞大小不变。这一结果在 MST1/2 和 LATS2 基因敲除小鼠中也得到了验证。而且在经腺病毒处理的 RASSF1A 转基因小鼠中，磷酸化 MST1 明显增多，加速了心肌细胞的凋亡。

名称	货号	规格
Hippo Signaling Antibody Sampler Kit	8579T	1Kit
Hippo Pathway: Upstream Signaling Antibody Sampler Kit	56612T	1Kit
Negative regulator of YAP1 in the Hippo signaling pathway that plays a pivotal role in organ size control and tumor suppression by restricting prolife	037693-200ul	200ul
Transcription factor which plays a key role in the Hippo signaling pathway, a pathway involved in organ size control and tumor suppression by restrict	042724-HRP-200ul	200ul

Hippo 信号通路：功能、机制与疾病关联