Mosunetuzumab联合Polatuzumab Vedotin治疗复发或难治性侵袭性大B细胞淋巴瘤的Ib/II期临床试验
标题：Mosunetuzumab with polatuzumab vedotin in relapsed or refractory aggressive large B cell lymphoma: a phase 1b/2 trial
来源：Nature Medicine, 2023（PubMed ID: 38072960）
引言
复发或难治性（R/R）侵袭性大B细胞淋巴瘤（LBCL）是临床治疗中的重大挑战。尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和新型靶向药物（如抗体-药物偶联物ADC、双特异性抗体等）已显著改善患者预后，但仍有部分患者因耐药、治疗毒性或无法耐受高强度方案而面临生存困境。基于此，罗氏开发的CD20/CD3双特异性抗体Mosunetuzumab联合抗CD79b ADC药物Polatuzumab Vedotin（Pola）的联合治疗方案，成为近年来探索的重要方向之一。
本文解析的这项Ib/II期临床试验（NCT03671018，GO40516研究）旨在评估该联合方案在R/R LBCL患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。研究结果于2023年发表于《Nature Medicine》，为这一联合疗法的临床应用提供了关键证据 。
研究背景与科学基础
1. R/R LBCL的未满足需求
侵袭性LBCL占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%-40%，标准一线R-CHOP方案治愈率约60%-70%，但30%-40%患者最终进展为复发或难治性疾病 。传统二线治疗方案（如吉西他滨联合铂类）缓解率低（ORR 20%-30%），且自体造血干细胞移植（ASCT）仅适用于部分体能状态良好的患者 。CAR-T疗法虽显著提高疗效（ORR 50%-80%），但受限于制备周期、成本及细胞因子释放综合征（CRS）等毒性 。因此，开发更安全、可门诊应用的联合方案势在必行。
2. Mosunetuzumab与Pola的作用机制
- Mosunetuzumab：一种全人源化CD20/CD3双特异性抗体，通过结合T细胞表面CD3和B细胞表面CD20，激活内源性T细胞直接杀伤肿瘤细胞。其优势在于“现成可用”（off-the-shelf），无需个体化制备，且可通过剂量递增降低CRS风险 。
- Polatuzumab Vedotin：靶向CD79b的ADC药物，通过抗体部分结合CD79b后内化，释放微管抑制剂MMAE，诱导肿瘤细胞凋亡。Pola单药或联合化疗已在多项研究中显示对R/R LBCL的活性 。
临床前协同性：小鼠模型显示，Mosunetuzumab与Pola联用可通过T细胞介导的细胞毒性与ADC的直接杀伤作用产生协同效应，提示两者联合可能克服单一疗法的耐药性 。
研究方法与试验设计
- 试验设计概述
本研究为开放标签、多中心Ib/II期试验，分为剂量递增（Ib期）和剂量扩展（II期）两个阶段：
- Ib期：主要目标是确定联合方案的最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。
- II期：评估RP2D下的疗效（主要终点为独立审查委员会评估的最佳总缓解率ORR）及长期安全性 。
2. 患者入组标准
纳入120例R/R LBCL患者，关键标准包括：
- 组织学确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）或滤泡性淋巴瘤3B级（FL3B）；
- 既往接受≥1线系统性治疗（包括抗CD20单抗和蒽环类药物）；
- 不适合或ASCT后复发；
- ECOG评分≤2 。
3. 治疗方案
- Mosunetuzumab：采用阶梯给药以减少CRS风险（第1周期第1天1mg，第8天2mg，后续周期第1天固定剂量）。
- Pola：每21天周期第1天给药1.8mg/kg，最多6个周期。
治疗持续至疾病进展或不可耐受毒性，中位随访时间23.9个月 。
研究结果
1. 疗效数据
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总体缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）：
- 在II期剂量扩展队列（n=98）中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为59.2%（95%CI: 48.8–69.0），CR率为45.9%（35.8–56.3） 。
- 中位缓解持续时间（DoR）未达到，12个月持续缓解率为65% 。
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亚组分析：
- 既往接受CAR-T治疗的患者（n=21）中，ORR为57.1%，CR率为38.1%，提示联合方案对CAR-T耐药患者仍有效 。
- 双表达淋巴瘤（DEL）及转化型淋巴瘤患者缓解率与总体人群一致（ORR 58.3%） 。
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生存获益：
- 中位无进展生存期（PFS）为11.4个月（95%CI: 6.2–18.7），中位总生存期（OS）为23.3个月（14.8–未达到） 。
- 对比历史数据（如Pola+BR方案中位OS 12.4个月），联合方案显著延长生存 。
2. 安全性分析
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常见不良事件（AE）：
- 3-4级血液学毒性包括中性粒细胞减少（25%）、贫血（9.5%）和血小板减少（19%），与Pola单药毒性谱一致 。
- 非血液学毒性以疲劳（36.4%）、腹泻（36.4%）为主，多为1-2级 。
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细胞因子释放综合征（CRS）：
- 任何级别CRS发生率为16.7%，均为1-2级，且集中于第1周期，无3级以上事件 。
- 对比CAR-T疗法（CRS发生率37%-93%，其中≥3级占10%-30%），联合方案安全性更优 。
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治疗相关死亡：2例（1.7%）死亡（心源性猝死、呼吸衰竭），均判定与治疗无关 。
讨论与临床意义
- 联合机制的优势
Mosunetuzumab通过激活T细胞直接杀伤肿瘤，而Pola通过释放细胞毒药物破坏微环境并增强抗原呈递，两者联用可能克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境。临床前模型显示，该组合可显著提高肿瘤浸润T细胞比例并延长存活期 。
2. 对比现有治疗方案
- 与CAR-T的对比：尽管CAR-T在二线治疗中显示更高ORR（ZUMA-7研究ORR 83%），但其适用人群受限（需体能状态良好且可等待制备周期）。本联合方案作为门诊可用的“现成疗法”，为无法接受CAR-T的患者提供替代选择 。
- 与Pola单药或联合化疗的对比：Pola+BR方案的CR率为40%，中位OS 12.4个月，而本联合方案CR率提升至45.9%，OS延长近1倍，提示协同效应显著 。
3. 局限性
- 单臂设计无法直接比较疗效差异，需III期随机试验验证。
- 长期随访数据不足，需进一步观察耐药机制及缓解持久性 。
结论与未来方向
本研究证实Mosunetuzumab联合Pola在R/R LBCL中具有高缓解率、持久生存获益及可控毒性，尤其适用于CAR-T治疗失败或无法耐受高强度治疗的患者。基于此，多项III期试验已启动（如GO43641研究），旨在探索该方案作为二线治疗的潜力。未来方向包括：
- 生物标志物探索（如CD20/CD79b表达水平、肿瘤微环境特征）以优化患者选择；
- 与其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）联用以进一步提升疗效 。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| APC-H7 Mouse Anti-Human CD8(SK1) | 561423 | 50Tst |
| PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human HLA-DR(G46-6) | 560652 | 50Tst |
| PE-Cy7 Mouse Anti-Human CD69(FN50) | 557745 | 100Tst |
| Hu CD69 PE-Cy7 FN50 25Tst | 561928 | 25Tst |
