Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours

随着肠道微生物组学研究的深入，越来越多的证据表明，肠道微生物在癌症的发生发展中发挥着重要作用。虽然微生物对癌症发展的分子机制仍然很大程度上未知，但肿瘤诱导细菌从肠道向组织的易位并分泌毒素（例如大肠杆菌蛋白）已被证明可诱导癌症的发展。值得一提的是，暴露于环境污染物是另一个重要的致癌机制，这些污染物进入人体后会进一步代谢，这可以改变其致癌潜力，并通过改变毒性动力学影响组织分布。然而，肠道微生物的代谢活动是否会影响环境污染物，并诱导肿瘤的发展仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队以膀胱癌为例进行了研究。膀胱癌是世界上第十大常见癌症，其侵袭性形式具有很高的复发率和进展率，其主要危险因素是环境暴露或接触到致癌化合物。例如，亚硝胺类化合物——N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺（BBN）和烟草烟雾中的相关有机污染物，已被很好地描述为诱发膀胱癌。

实验模式图

研究人员采用C57BL/6小鼠模型，将小鼠分为两组：实验组（ABX-BBN处理）和对照组（BBN处理）。实验组小鼠通过饮用水给予抗生素（ABX）和BBN（0.05% v/v），对照组小鼠仅给予BBN处理。通过比较两组小鼠的肠道细菌负荷和膀胱肿瘤病理学，评估肠道微生物群对BBN诱导的膀胱癌发展的影响。

研究人员发现，ABX-BBN组小鼠肠道中的细菌负荷明显减少，膀胱肿瘤病变也少于BBN对照组小鼠。具体而言，在BBN组小鼠中，53%（n=16/30）出现侵袭性肿瘤，而ABX-BBN组小鼠中仅有12%（n=4/32）出现侵袭性肿瘤。这些结果表明，肠道微生物群可能会促进BBN暴露小鼠的膀胱癌进展。

此外，BBN的氧化产物——N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亚硝胺（BCPN），通过与尿路上皮细胞的DNA形成加合物来诱导肿瘤发生。研究团队进一步通过液相色谱耦合质谱定量分析了两组小鼠的BCPN差异，结果显示，ABX-BBN组小鼠中BCPN的浓度明显低于BBN组小鼠。这表明肠道微生物群可能通过影响BCPN的生成和分布，进而影响膀胱癌的发展。

在ABX-BBN处理的小鼠中，BCPN的浓度显著低于仅接受BBN处理的小鼠。

为了深入探究肠道微生物群与BCPN生成之间的关系，研究团队在小鼠的多个器官组织（包括血浆、肝脏、肾脏、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠）中精确测定了BCPN的浓度。研究发现，在ABX-BBN组和BBN组小鼠之间，血浆、肝脏和肾脏中的BCPN浓度并无显著差异。然而，BCPN在BBN组小鼠的盲肠和结肠中显著积累，而在ABX-BBN组小鼠中则未观察到这种积累现象。

此外，研究团队利用无菌小鼠进行实验，以排除抗生素对宿主BBN代谢的潜在影响。实验结果证实，BBN和ABX-BBN处理小鼠之间BCPN水平的差异并非由抗生素引起，而是由于BCPN在肠道中以一种依赖于微生物代谢的方式产生。这一发现进一步证实了肠道微生物群在BCPN生成中的关键作用，从而为理解肠道微生物群与膀胱癌发展之间的联系提供了新的视角。

BCPN在肠道中的生成依赖于肠道微生物群的代谢活动。进一步研究表明，BCPN的生成与葡萄糖醛酸化BBN（gBBN）在肠道中的解结合及随后的BBN代谢密切相关。此外，体外实验显示，在厌氧、低氧（10%）和正常氧浓度（21%）条件下培养的肠道微生物均能在有氧环境中代谢BBN并产生BCPN。

为了鉴定能够将BBN转化为BCPN的肠道细菌种类，研究团队从肠道中分离了564种细菌，并在有氧和低氧条件下进行了测试，以评估它们对BBN的氧化代谢能力。通过对具有活性的菌株进行16S rRNA基因的DNA测序分析，研究团队鉴定出12种肠道细菌，这些细菌分属于8个不同的细菌属和3个不同的细菌门，且在肠道微生物群中的丰度较低。这一发现揭示了特定肠道细菌在BBN向BCPN转化过程中的关键作用，从而为理解肠道微生物群在膀胱癌发展中的贡献提供了新的视角。

研究团队证实，肠道微生物能够在有氧环境中代谢N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺（BBN），并生成其氧化产物N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亚硝胺（BCPN）。进一步研究表明，与小鼠肠道微生物群类似，尽管在组成上存在显著差异，但来自人类肠道的特定微生物群落也具备将BBN氧化为BCPN的能力。这一过程能够改变亚硝胺类致癌物的毒代动力学，进而影响化学诱导的肿瘤发生。

综上所述，本研究发表于《Nature》，其成果揭示了环境致癌物的微生物生物转化是癌症发展的重要促进因素。从机制层面阐明了肠道微生物群如何通过代谢环境致癌物，促进化学诱导的肿瘤发展，并加速远端器官组织的癌症进展。这一发现对于确定肠道微生物群编码的化学诱导癌症发展的易感风险因素具有指导意义，并有助于制定通过干预个体肠道菌群以预防癌症的合理策略。