Distinct µ-opioid ensembles trigger positive and negative fentanyl reinforcement
芬太尼是一种人工合成的强效镇痛药，作为阿片受体激动剂，其镇痛效力约为吗啡的80倍，且镇痛作用起效迅速。由于其高效力和快速动力学特性，芬太尼具有高度成瘾性，能够引发强烈的欣快感和行为强化（正强化），而突然停止使用芬太尼则会出现高度厌恶的戒断综合征（负强化）。研究表明，全脑μ-阿片受体（μOR）的基因敲除可以防止正强化和负强化的诱导，但是否同一神经群介导这两种强化作用尚不清楚。
在此背景下，2024年5月22日，瑞士日内瓦大学Christian Lüscher研究团队在《Nature》杂志上发表题为“Distinct µ-opioid ensembles trigger positive and negative fentanyl reinforcement”的文章，揭示了大脑腹侧被盖区（VTA）和中央杏仁核（CeA）脑区中的μ-阿片受体神经元群分别调控芬太尼的正性和负性强化作用。研究发现，VTA中的μ-阿片受体神经元活动与芬太尼的正强化相关，而CeA中的μ-阿片受体神经元活动则与负强化相关。这一发现为理解芬太尼成瘾的神经机制提供了新的视角，并可能为开发针对芬太尼成瘾的治疗策略提供理论基础。
在实验中，连续5天以递增剂量对小鼠进行芬太尼注射，随后应用阿片类拮抗剂纳洛酮以加速戒断过程。结果显示，纳洛酮显著阻断了芬太尼诱导的运动增加，并增加了跳跃次数。为确定戒断期间活跃的大脑区域，对八个不同大脑区域的即早基因cFos（神经元活动的标志物）表达进行了量化。结果显示，当芬太尼依赖的小鼠出现戒断反应时，中央杏仁核（CeA）是唯一一个cFOS阳性神经元显著增加的区域。进一步实验发现，特异性敲除CeA中的μOR后，显著减少了小鼠的跳跃次数，但并未影响其不动时间。
图1 芬太尼奖赏和厌恶的细胞决定因素
在实验中，连续5天以递增剂量对小鼠进行芬太尼注射，随后应用阿片类拮抗剂纳洛酮以加速戒断过程。结果显示，纳洛酮显著阻断了芬太尼诱导的运动增加，并增加了跳跃次数。为确定戒断期间活跃的大脑区域，对八个不同大脑区域的即早基因cFos（神经元活动的标志物）表达进行了量化。结果显示，当芬太尼依赖的小鼠出现戒断反应时，中央杏仁核（CeA）是唯一一个cFOS阳性神经元显著增加的区域。进一步实验发现，特异性敲除CeA中的μOR后，显著减少了小鼠的跳跃次数，但并未影响其不动时间。
图2 芬太尼对VTA和CeA中表达 µOR
实验结果显示，芬太尼通过在VTA脑区的去抑制作用，增强了多巴胺能神经元的活动，从而介导了正强化效应。为了深入探究这一机制，研究者训练小鼠通过自行压杆来获得光遗传抑制VTA脑区抑制性神经元的效果，进而产生对多巴胺神经元的去抑制作用。训练结束后，小鼠表现出显著的奖赏效应，具体表现为压杆次数显著增多。进一步地，给这些小鼠注射芬太尼能够以剂量依赖的方式阻断小鼠自压杆次数增加的效应。然而，当敲低VTA中的µOR后，能够阻止芬太尼的这种阻断作用。这些数据表明，芬太尼通过VTA中的去抑制机制发挥其积极作用，导致NAc中的多巴胺短暂增加。
此外，光遗传激活表达µOR的CeA神经元使小鼠表现出实时条件位置厌恶行为，而芬太尼可以剂量依赖性地阻断这种行为。该结果表明，表达µOR的CeA神经元是诱导负强化的神经元群。这些发现不仅揭示了芬太尼成瘾的神经机制，还为开发针对芬太尼成瘾的治疗策略提供了理论基础。
图3 芬太尼阻断正强化和负强化的光遗传学模拟该研究证实，VTA和CeA中表达μOR的神经元群分别调控芬太尼诱导的正强化与负强化效应。VTA中的μOR表达神经元通过去抑制机制增强多巴胺能神经元活性，介导正强化；而CeA中的μOR表达神经元在戒断期间活性增强，介导负强化。这些发现为开发减少芬太尼成瘾及促进戒断的干预措施提供了理论依据。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| PROLONG DIAMOND ANTIFADE 5 | P36961 | 5x2mL |
| GFP ANTIBODY | A11122 | 100UL |
| mAxl Aff Pur PAb (100 ug) | AF854 | 100ug |
| mAxl Aff Pur PAb (25 ug) | AF854-SP | 25ug |
