Volatile working memory representations crystallize with practice
工作记忆（Working Memory, WM）作为在短暂时间内存储和操作信息的关键能力，对诸多认知功能发挥着至关重要的作用。然而，长期以来，学界对于工作记忆在群体神经元层面的产生机制以及其在长时间尺度上的演变过程尚未形成完整的理解。2024年5月15日，Nature杂志上发表的一项题为“Volatile working memory representations crystallize with practice”的研究，为这一领域的探索带来了新的曙光。
该研究由Arash Bellafard等人精心完成，他们巧妙地设计了一项实验，通过训练固定头部的小鼠执行嗅觉延迟关联任务（olfactory delayed-association task），深入剖析了工作记忆在行为学习过程中的神经表征、稳定性及其因果关系。在这一任务中，小鼠需要依据两种气味的序列身份，在经历5秒的延迟后做出精准决策。研究人员借助光遗传学（Optogenetic）技术，在延迟后期和选择时期精准抑制次级运动皮层（secondary motor cortex, M2）的神经元活动，结果发现这一操作显著削弱了小鼠的任务表现，从而揭示了M2区域在工作记忆中的关键作用。
进一步地，研究人员运用显微钙成像技术（Mesoscopic calcium imaging），对次级运动皮层（M2）、后内侧皮层（retrosplenial cortex, RSA）和初级运动皮层（primary motor cortex, M1）中的大量神经元群体进行了细致观察。随着小鼠对任务的熟练掌握，他们发现M2区域中选择性响应延迟后期的神经元数量逐渐增多。更为关键的是，工作记忆在M2区域的解码准确性随着小鼠成为“专家”而显著提升，而在M1或RSA区域则未观察到类似变化，这一发现凸显了M2区域在工作记忆表征中的独特地位。
尤为引人注目的是，研究中发现，在小鼠成为“专家”的早期阶段，工作记忆在延迟后期的表征会在短短几天内发生显著漂移，而刺激和选择表征则趋于稳定。这表明，与工作记忆表现密切相关的延迟和选择相关活动在学习过程中并非一成不变，而是会发生漂移，并在经过几天的专业表现后才逐渐稳定下来。这一现象为理解工作记忆的动态演变过程提供了全新的视角。
该研究不仅为深入理解工作记忆在大脑中的形成和演变机制提供了极具价值的新见解，更为治疗与工作记忆受损相关的认知障碍指明了潜在的靶点方向。随着对该领域的研究不断深入，我们满怀期待，相信未来能够开发出更为有效的治疗方法，切实帮助那些深受工作记忆障碍困扰的患者，为改善他们的认知功能和生活质量带来新的希望。
工作记忆（Working Memory, WM）是认知功能的关键组成部分，它使我们能够在短暂时间内存储和操作信息。然而，工作记忆在群体神经水平上的产生和演变机制，以及其在长时间尺度上的变化，长期以来一直不甚清晰。
实验设计：嗅觉延迟关联任务
研究人员精心设计了一项特殊的嗅觉任务，训练小鼠根据两种气味的序列身份做出决策，这两种气味由5秒的延迟时间隔开。在实验中，小鼠首先被呈现气味A或B，然后在5秒的延迟后，再次被呈现气味C或D。如果气味C跟随气味A，或者气味D跟随气味B，小鼠在第二次气味后的3秒选择期内通过舔舐获得水奖励。经过大约七次训练后，小鼠能够以94.2%的准确率（discriminability index, D′ > 3）完成任务，展现出出色的学习能力。
神经活动的记录与操纵
为了深入识别与工作记忆相关的神经机制，研究人员采用了先进的光遗传学技术，精准抑制次级运动皮层（secondary motor cortex, M2）在延迟后期和选择时期的活动。结果表明，这一操作显著损害了小鼠的任务表现，凸显了M2区域在工作记忆中的关键作用。同时，研究人员利用显微钙成像技术，对次级运动皮层（M2）、后内侧皮层（retrosplenial cortex, RSA）和初级运动皮层（primary motor cortex, M1）中的大量神经元活动进行了细致观察。随着小鼠对任务的熟练掌握，M2区域中许多特定于延迟后期的神经元逐渐显现，为理解工作记忆的神经基础提供了重要线索。
工作记忆的神经表征与行为表现
研究人员发现，随着小鼠逐渐成为“专家”，M2区域中工作记忆晚延迟期的解码准确度显著提高，而在M1或RSA区域则未观察到类似变化。这一结果表明，M2区域在工作记忆的神经表征中发挥着独特且关键的作用。在小鼠成为“专家”的早期阶段，工作记忆在晚延迟期的表征在几天内发生了显著漂移，而刺激和选择表征则趋于稳定。此外，通过与单平面2/3层（L2/3）成像对比，研究人员同时对多达73,307个M2神经元进行体积钙成像，包括表层L5神经元，进一步揭示了随着持续练习，晚延迟工作记忆表征的稳定化过程。这一发现为理解工作记忆在学习过程中的动态演变提供了新的视角。
学习过程中的神经活动变化
随着小鼠对任务的学习，M2区域的神经活动模式发生了显著变化。在训练初期，许多神经元在不同的任务时期表现出显著的活动场。然而，随着小鼠对任务的熟练掌握，越来越多的神经元在所有时间时期被招募，展现出高度的协同性。特别是在晚延迟时期，选择性于气味A或B的神经元数量显著增加。值得注意的是，气味选择性在晚延迟时期仅在小鼠学会任务后才出现，这一现象为理解工作记忆的神经机制提供了重要的时间线索。
练习对工作记忆表征的影响
研究人员还发现，随着小鼠持续练习任务，M2区域的晚延迟工作记忆表征逐渐稳定化。在“专家”阶段的早期，工作记忆表征在晚延迟时期表现出日常的波动，但随着持续的练习，这些表征趋于稳定。这种稳定性的获得可能是通过持续的练习，将神经活动推向单一的吸引子状态，从而在不同天数之间保持稳定。这一发现不仅揭示了工作记忆表征在学习过程中的动态变化，还强调了持续练习对于工作记忆稳定化的重要性。
结论
这项研究为我们提供了关于工作记忆如何在大脑中形成和稳定化的深刻见解。它揭示了在学习过程中，特定脑区的神经活动如何经历从波动到稳定的变化，并指出了这种稳定性对于工作记忆表现的重要性。这些发现不仅增进了我们对工作记忆神经机制的理解，还为未来治疗相关神经疾病提供了新的思路和潜在靶点。随着研究的不断深入，我们期待能够进一步探索工作记忆的奥秘，为改善人类认知功能和治疗相关疾病提供更多的科学依据。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| hCD31/PECAM-1 Aff Pu (25 ug) | AF806-SP | 25ug |
| CCK-4, CCKB receptor agonist | ab141328-100mg | 100mg |
| PROLONG GOLD ANTIFADE REAGENT | P36930 | 10ML |
| DEXTRAN- FLUORESCEIN- 300 | D3306 | 10MG |
