Links between objective sleep and sleep variability measures and inflammatory markers in adults with bipolar disorder
研究背景与意义
双相障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种严重的慢性情绪障碍，其特征为情绪的极端波动，包括躁狂和抑郁发作。已有研究表明，BD患者不仅面临较高的自杀风险和功能障碍，还表现出更高的早发躯体疾病发病率和死亡率，尤其是心血管疾病、代谢综合征和糖尿病等。这些现象提示BD患者可能存在“生物老化加速”的现象，而炎症反应被认为是连接精神疾病与躯体疾病的重要机制之一。
睡眠障碍是BD的核心症状之一，不仅在急性发作期表现明显，在缓解期也普遍存在。已有研究指出，睡眠剥夺和睡眠质量下降可激活外周炎症反应，表现为IL-6、CRP、TNF-α等炎症因子的升高。然而，关于BD患者中客观睡眠指标与其炎症水平之间的关系，尤其是睡眠变异性（如睡眠时长波动、入睡/起床时间的不规律）与炎症标志物之间的关联，尚缺乏系统研究。
本研究由加州大学圣地亚哥分校主导，旨在探讨BD成人中客观睡眠指标及其变异性与炎症标志物（IL-6、CRP、TNF-α）之间的关系，并与非精神病对照组（NC）进行比较。研究采用腕式活动记录仪（actigraphy）获取连续7晚的客观睡眠数据，结合三次血液采样测定炎症因子水平，通过线性与时间滞后模型分析睡眠与炎症之间的横断面与短期关联。
研究设计与方法
研究对象与样本特征
研究纳入50名BD患者与73名年龄、性别匹配的非精神病对照者（NC），年龄范围为26–65岁。所有参与者均为英语母语者，居住于圣地亚哥地区。BD的诊断依据DSM-IV-TR结构化临床访谈（SCID）确认，排除标准包括：其他轴I精神障碍、急性疾病、妊娠、近期疫苗接种、神经系统疾病、癌症治疗史及严重躯体疾病等。
两组在年龄、性别、种族分布上无显著差异，但BD组受教育年限较低，抑郁症状更严重，IL-6与TNF-α水平显著高于NC组（p < 0.05），CRP水平虽有升高趋势但未达统计学显著（p = 0.20）。此外，BD组主观睡眠质量更差（PSQI评分更高），使用助眠药物的比例也显著高于NC组。
睡眠评估方法
主观睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，涵盖入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍等维度。客观睡眠指标则通过腕式三轴加速度计（Actisleep-BT）连续记录7天，获取以下指标：
总睡眠时间（TST）：每晚实际睡眠分钟数；
睡眠效率（PS）：睡眠时间占卧床时间的百分比；
入睡时间（Bed Time）与起床时间（Wake Time）：基于活动记录与睡眠日志校正。
睡眠变异性通过**个体内标准差（iSD）**衡量，反映个体在7天内各睡眠指标的波动程度。此外，研究还引入了“睡眠异质性（atypicality）”指标，衡量某一晚睡眠指标与个体平均水平的偏离程度，用于时间滞后分析。
炎症标志物测定
在为期两周的评估期内，所有参与者在三个不同时间点采集血液样本，测定IL-6、CRP与TNF-α水平，取三次测量平均值作为个体炎症水平。采用Meso Scale Discovery（MSD）电化学发光法进行测定，所有样本双重复检测，批内变异系数<10%，批间<5%。
研究结果
睡眠变异性与IL-6水平的关系
线性回归模型显示，在所有参与者中，TST的个体内标准差（iSD）与IL-6水平显著正相关（β = 0.30, p = 0.04, ηp² = 0.042），即睡眠时长波动越大，IL-6水平越高。该关系在BD组与NC组中均存在，且未表现出显著的组间交互作用（p = 0.65），提示该关联具有跨诊断一致性。
此外，前一晚TST的异质性（atypicality）可显著预测次日晨IL-6水平（β < 0.001, p = 0.05, ηp² = 0.04），表明即使是短期的睡眠异常，也可能引发急性炎症反应。
睡眠效率与炎症标志物的关系
睡眠效率（PS）的平均水平与IL-6（β = -1.65, p = 0.05, ηp² = 0.039）和CRP（β = -3.77, p = 0.05, ηp² = 0.039）均呈负相关，即睡眠效率越低，炎症水平越高。该结果支持睡眠结构完整性在调节炎症反应中的重要作用。
然而，前一晚PS的水平并未显著预测次日CRP或IL-6水平，提示睡眠效率可能更多地反映慢性睡眠质量问题，而非短期炎症反应的触发因素。
其他睡眠指标与炎症的关系
入睡时间与起床时间的变异性（iSD）与炎症标志物之间未发现显著关联。主观睡眠质量（PSQI评分）亦未与任何炎症指标显著相关，提示主观睡眠感受与客观生理反应之间可能存在脱节。
TNF-α水平与睡眠指标之间未发现显著关联，但其基线水平受年龄与诊断状态显著影响（BD组与年龄较大者TNF-α水平更高），提示其可能更多受慢性病理状态驱动。
图表与数据展示
图1：TST变异性与IL-6水平散点图
图中显示，无论是BD组还是NC组，TST-iSD与IL-6之间均呈正相关趋势，且两组斜率相近，说明该关联不受诊断状态影响。
表1：睡眠指标与IL-6、CRP、TNF-α的回归结果摘要
| 睡眠指标 | IL-6（β） | CRP（β） | TNF-α（β） |
|---|---|---|---|
| TST-iSD | 0.30* | 0.15 | 0.07 |
| PS-Mean | -1.65* | -3.77* | -0.13 |
| PS-iSD | 0.18 | 0.12 | 0.04 |
| 睡眠异质性（TST） | <0.001* | <0.001* | — |
*注：表示p < 0.05，模型已控制年龄、性别、诊断组、助眠药物使用等混杂变量。
讨论与机制解析
睡眠变异性与慢性炎症
本研究首次在BD人群中系统探讨了睡眠变异性与炎症标志物之间的关系，发现TST波动是IL-6升高的独立预测因子。该结果与一般人群中的研究发现一致，如Okun等（2011）在老年人中亦发现睡眠时长波动与IL-6升高相关。睡眠节律的不规律可能通过扰乱昼夜节律系统，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）与交感神经系统，进而促进炎症因子的释放。
睡眠效率与炎症反应
睡眠效率低可能反映夜间觉醒频繁、浅睡比例增加等结构性问题，这种状态与慢性低度炎症状态密切相关。已有研究表明，睡眠片段化可激活单核细胞与巨噬细胞，促进IL-6与CRP的合成，进而参与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等病理过程。
主观与客观睡眠的脱节
本研究未发现主观睡眠质量与炎症标志物之间的显著关联，提示个体对睡眠的感知可能并不准确，或主观评估工具（如PSQI）与生理反应之间存在时间尺度错配。例如，PSQI评估的是过去一个月的总体睡眠状况，而炎症标志物可能对前一晚的睡眠变化更为敏感。
研究局限与未来方向
尽管本研究在方法上具有多项优势，如客观睡眠测量、多时间点炎症评估、控制多种混杂变量等，但仍存在以下局限：
横断面设计：无法确定睡眠与炎症之间的因果关系；
缺乏多导睡眠监测（PSG）：无法分析睡眠结构（如REM/NREM比例）；
样本特征限制：BD组为门诊稳定期患者，结果未必适用于急性期或难治性群体；
药物影响未完全控制：虽控制助眠药物使用，但未对具体药物种类与剂量进行细致分析；
未纳入BMI与肥胖指标：肥胖本身即可影响睡眠与炎症，未来研究应进一步纳入该变量。
未来研究可采用纵向测量爆发设计（measurement burst design），结合生态瞬时评估（EMA）与多模态睡眠监测，进一步阐明睡眠-炎症关系的动态变化机制。此外，干预研究可探索通过**睡眠节律调节（如光照疗法、认知行为疗法）**是否可有效降低BD患者的炎症水平，从而改善其躯体健康状况。
结语
本研究提供了强有力的证据，表明客观睡眠指标及其变异性与炎症标志物之间存在稳定关联，该关联在BD患者与非精神病对照者中均成立，提示睡眠问题可能是精神疾病与躯体疾病之间的重要桥梁。睡眠不仅是精神症状的晴雨表，更可能是干预炎症、延缓衰老、改善预后的关键靶点。对于BD患者而言，改善睡眠节律、提高睡眠效率、减少睡眠波动，或许能成为未来综合治疗策略中不可或缺的一环。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| U-PLEX Proinflam Combo 1 (hu) SECTOR (25 PL) | K15049K-4 | 25PL |
| U-PLEX Proinflam Combo 1 (hu) SECTOR (5 PL) | K15049K-2 | 5PL |
| U-PLEX Proinflam Combo 1 (hu) SECTOR (1 PL) | K15049K-1 | 1PL |
