Autophagy
物质代谢与能量代谢犹如基石，稳固地支撑着生物体的生理病理活动。一旦面临营养短缺或能量匮乏的困境，生物体便会本能地增强分解代谢进程，以全力产生能量，同时限制合成代谢，力求节省能量。能量代谢倘若出现异常，将会深度卷入多种疾病的萌发与演进历程，诸如代谢性疾病以及癌症等。故而，深入探究能量代谢的调控机制，对于透彻理解相关疾病的生理病理内在逻辑大有裨益。
自噬作为真核生物体内一条在进化长河中高度保守的分解代谢路径，在遭遇应激状况时会被进一步激发。它赋予细胞强大的能力，使其能够高效地拆解冗余的蛋白质、脂类、糖原等各类大分子以及受损的细胞器，进而在饥饿环境下为细胞的生存供给不可或缺的能量与营养。此外，自噬还可凭借抑制合成代谢来灵活调控细胞的代谢态势。由能量匮乏所诱发的自噬，被广泛视作细胞乃至生物体层面至关重要的生存策略，对其分子机制以及生理病理功能展开深入研究意义非凡。
在 2023 年 8 月 19 日，浙江大学医学院易聪课题组于《自噬 (Autophagy)》杂志（2022 年影响因子：13.3）刊载了一篇题为 “Interplay of energy metabolism and aut 噬” 的综述佳作。文章起始，作者率先阐述了碳源饥饿对自噬所产生的影响，并点明其生理与病理层面的关联性。紧接着，深入探讨了在酵母、植物细胞以及哺乳动物细胞中碳源饥饿诱导自噬产生的分子机制。不仅如此，作者还敏锐地提出了该领域中一些尚未攻克的关键疑问，例如相较于氮源饥饿所引发的自噬，由能量匮乏导致的自噬是否具备其独特的降解底物等问题。
碳源匮乏引发自噬的综合阐述
在过往借助酿酒酵母（S.cerevisiae）开展的诸多研究中，清晰地揭示出碳源匮乏状况（涵盖葡萄糖匮乏情形）能够有效诱导多种自噬现象，包括巨自噬 (macroautophagy)、脂滴自噬 (lipophagy)、线粒体自噬 (mitophagy) 以及内质网自噬 (reticulophagy) 等。并且在水稻、烟草、拟南芥等植物以及哺乳动物细胞里，同样观测到碳源饥饿可诱发自噬的情形。其中，葡萄糖饥饿所诱导的自噬与氮源饥饿诱导的自噬在启动阶段虽存在诸多共性之处，但前者亦具备独特的调控路径与机制。
酵母细胞内碳源饥饿诱导自噬的调控机制详析
当处于葡萄糖饥饿的特定条件下，DNA 损伤感受器蛋白 Mec1（mitosis entry checkpoint 1）会脱离细胞核，并借助与线粒体跨膜蛋白 Ggc1 的相互作用，以点状形态被招募至线粒体之上。紧接着，Snf1（作为能量感受器 AMPK 在酵母中的同源蛋白）会对线粒体上的 Mec1 实施磷酸化作用，而被磷酸化后的 Mec1 蛋白则通过与自噬蛋白 Atg13 的直接相互作用，正式开启由能量匮乏所诱发的自噬进程。在此过程中，线粒体的有氧呼吸对于 Snf1 对 Mec1 的磷酸化作用起着极为关键的支撑作用。此外，作为选择性自噬发生的标记蛋白 Atg11 也特异性地参与到能量匮乏诱导的自噬之中，它通过介导 Snf1 和 Atg1 之间的相互作用，促使 Snf1 对 Atg1 进行磷酸化并激活，从而启动自噬程序。不仅如此，Atg11 还能够推动 Atg17 与 Atg29 - Atg31 的结合，以此调控在葡萄糖饥饿情形下自噬前体装配位点（PAS，phagophore assembly site）的形成。另有一些研究表明，葡萄糖饥饿会对 small GTPase Ryh1 的活性产生抑制效果，进而抑制 TORC2 并强化自噬作用。同时，葡萄糖饥饿还会提升 MAPK 家族成员 Sty1 的活性，最终实现自噬相关基因表达的上调。
哺乳动物细胞中葡萄糖饥饿诱导自噬的调控机制解析
于哺乳动物细胞的微观世界里，葡萄糖饥饿所诱发的自噬现象处于多条信号通路的精密调控网络之下，而其中最为核心的调控分子当属 AMPK。一旦葡萄糖供应出现匮乏，细胞内部 AMP/ATP 或者 ADP/ATP 比例的显著升高将会被 AMPK 敏锐地感知与捕捉。与此同时，糖酵解代谢过程中关键中间产物果糖 - 1,6 - 二磷酸的含量减少同样能够激活 AMPK。被激活之后的 AMPK 会精准地作用于 ULK1 蛋白激酶，促使其发生磷酸化，进而成功启动自噬程序。此外，活化的 AMPK 还能够通过对 RPTOR（MTORC1 的组成蛋白之一）进行磷酸化操作，以及激活 TSC2（MTORC1 的抑制因子），以此实现对 MTORC1 活性的有效抑制，最终达成诱导自噬发生的目的。值得一提的是，葡萄糖匮乏的状况还会引发氨基酸分解代谢的显著增强，由此导致细胞内部氨的大量积累，而这一变化同样能够激活自噬机制。在氮源饥饿的特定条件下，PtdIns3P（一种存在于细胞膜中的磷脂）对于自噬的启动起着不可或缺的关键作用；然而在葡萄糖剥夺所诱导的自噬进程中，PtdIns5P 则能够替代 PtdIns3P 发挥相应的功能，展现出细胞在应对不同营养匮乏情境时自噬调控机制的灵活性与多样性。
植物细胞于能量匮乏时自噬发生的调控机制阐释
植物作为依赖光合作用的独特生物体，对自噬机制的依赖程度颇高，借此得以灵活适应各类生存环境的变化。在黑暗环境的笼罩下，植物体内所储备的碳水化合物会逐渐被消耗殆尽，众多研究常利用这一特性来人为创设碳源饥饿的实验条件。于拟南芥之中，Atg8 结合蛋白 ATI1 与 ATI2 发挥着关键的调控功效，它们能够精准地调控内质网自噬过程，以此应对碳饥饿的严峻挑战，其具体作用方式为将 MSBP1 等特定的货物蛋白从内质网有效地募集起来，并顺利携带至液泡内进行降解处理。在植物的生命活动进程中，程序性细胞死亡现象与碳饥饿期间的自噬活动存在着极为紧密的关联，二者相互交织，共同影响着植物在能量匮乏状态下的生存与适应策略。
自噬于能量匮乏期间的核心作用：能量补给与细胞生存促进
自噬在葡萄糖饥饿的艰难时期，为维持细胞内部的能量稳态并保障细胞的生存繁衍，主要借助两种重要途径施展其效能。其一，通过积极调动细胞内的营养储备资源，对脂质、糖原以及蛋白质等大分子物质展开降解工作，从而释放出可供细胞利用的能量与营养成分；其二，巧妙地调节细胞的能量需求以及营养摄入机制，助力细胞更好地适应葡萄糖短缺的不利环境。此外，生物体在进行运动时，会不可避免地承受相应的能量压力挑战，而运动已被确凿证实能够诱导与维持葡萄糖稳态密切相关的器官，如肝脏、胰腺以及肌肉等，发生自噬现象。除了在促进细胞生存方面发挥关键作用之外，自噬还被发现能够推动免疫原性细胞死亡进程。综上所述，这些研究成果清晰地表明，饥饿诱导的自噬在精细调节与能量应激以及细胞存活紧密相关的生物过程中，占据着举足轻重的地位，深刻影响着生物体在能量匮乏情境下的生命活动轨迹。
能量匮乏诱导的自噬在疾病发生发展进程中的关键角色
（一）脑缺血病症中的自噬现象
在大脑这一复杂而精密的器官中，一旦血液供应受到限制，便极易引发缺血以及氧 - 糖剥夺（OGD）等严重状况。诸多研究显示，自噬极有可能在细胞于应激条件下的存活过程中扮演着至关重要的角色。具体而言，在脑缺血的特定情形下，OGD 所诱导的钙调磷酸激酶活性的显著上调，能够通过促进 TFEB 向细胞核的转移，进而成功激活自噬机制，最终有效减轻缺血损伤所带来的不良影响。然而，亦有部分研究持有相反观点，认为在脑缺血情境中，抑制自噬而非增强自噬才对大脑有益。一种较为合理的解释是，过度的自噬活动或许会加剧神经损伤的程度，因此，在脑缺血期间，精准维持适度的自噬水平或许才是保护脑组织的核心关键所在，这一平衡的把控对于大脑在缺血困境中的自我修复与功能维持意义非凡。
（二）心肌缺血状况下的自噬功能
心肌缺血作为一种典型的病理状态，其显著特征表现为心脏血液灌注的突然中断，这直接导致心肌细胞的葡萄糖与氧气供应急剧减少，心脏的正常功能无法得以有效施展。在这种严峻的背景下，自噬的激活被广泛视作心肌缺血时的一种重要保护机制。细胞实验结果有力地表明，葡萄糖饥饿能够显著增强原代心肌细胞的自噬作用，而 CDKN1B/p27 则进一步强化了这种自噬效果，并且通过有效抑制细胞凋亡过程，有力地促进了心肌细胞的存活与功能维持。此外，自噬还能够借助 AMPK 依赖性机制，在心肌缺血期间充分发挥其保护功效。在 OGD 期间，葡萄糖饥饿对心肌细胞所产生的有益影响，或许至少在一定程度上得益于众多自噬相关基因的表达上调，其中包括经由 FOXO 转录因子所介导的 Gabarapl1 和 Atg12 表达水平的提升，这些基因的协同作用共同构建起心肌细胞在缺血困境中的自我保护防线，为心脏功能的稳定与恢复提供了重要的分子基础与生物学支撑。
（三）癌症疾病里自噬的双重效应
细胞的快速且不受控制的增殖乃是肿瘤最为突出的特性之一，这一特性往往会导致包括葡萄糖在内的营养物质供应不足，与此同时，肿瘤细胞的能量需求却在不断攀升。为了有效适应这种特殊的代谢失衡状态，肿瘤细胞即便在有氧环境下，依然展现出对糖酵解途径而非氧化磷酸化途径的强烈偏好，以此来满足其旺盛的能量生产需求（即著名的 Warburg 效应）。在葡萄糖缺乏的肿瘤细胞环境中，将自噬作为靶向治疗目标已被视作癌症治疗领域的一种潜在有效策略。然而，值得高度关注的是，自噬在抑制癌细胞生长方面同样发挥着不可忽视的作用，这一作用或许与肿瘤抑制基因 TP53/p53 或者免疫监视机制存在着紧密的关联。综上所述，在处于能量应激状态的癌细胞中所触发的自噬现象，具备产生治疗效果与致病效果的双重可能性。这种复杂的双重效应极有可能源于多个具有不同功能的下游通路共同参与了对能量应激条件的响应与调节过程，它们相互交织、相互影响，共同塑造了肿瘤细胞在能量匮乏情境下的命运走向，也为癌症的治疗与研究带来了诸多挑战与机遇。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Recombinant Human Autophagy Related 5 | abs44074049-2ug | 2ug |
| Autophagy Antibody Sampler Kit | 4445T | 1Kit |
| ER Stress-induced Autophagy Antibody Sampler Kit | 89947T | 1Kit |
