细胞焦亡介绍
细胞焦亡作为一种炎症性的细胞死亡形式，其触发源于特定炎症小体的作用，进而致使 Gasdermin D（GSDMD）发生裂解，并激活诸如 IL - 18 与 IL - 1β 等非活性细胞因子。诸多研究表明，细胞焦亡与动脉粥样硬化、糖尿病肾病等疾病存在紧密的关联。而在近年来的研究进程中，也陆续发现细胞焦亡能够对肿瘤的增殖、侵袭以及转移产生影响，并且这一过程是受到部分非编码 RNA 及其他分子所调控的。
细胞焦亡的机制
炎症小体作为一种多分子复合物，其中包含模式识别受体（PRR）。当这些 PRR 被激活时，能够通过刺激炎症反应来启动细胞焦亡程序。PRR 能够识别两类重要的分子模式，一是由入侵病原体所诱导产生的病原体相关分子模式（PAMP），二是源自内源性病原体的受损相关分子模式（DAMP）。PRR 家族涵盖了多个成员，像 Toll 样受体（TLR）、核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列的受体（NLR）等，不过黑色素瘤（AIM）样受体并不在其列。在 PRR 识别 DAMPs 和 PAMPs 之后，会促使巨大的 ASC 超分子组装体形成，该组装体能够将 NLR 与 caspase - 1 相连接。如此一来，在经典炎症小体途径中，复合物借助 caspase - 1 的激活从而触发焦亡；而在非经典炎症小体途径中，则是通过激活人类 caspase - 11 以及 caspase - 4、5 来引发焦亡现象。
典型炎症体的 PATHWAY 阐述
典型炎症小体主要包含 Nod 样受体（如 NLRP1、NLRP3、NLRC4）以及 AIM2。这些炎症小体均具备 N 端的 caspase 募集（CARD）结构域或者 pyrin 结构域（PYD），在模式识别受体（PRRs）与病原体相关分子模式（PAMPs）和受损相关分子模式（DAMP）相互接触之后，便会激活 caspase - 1。不同的炎症小体可被特定的 PAMPs 和 DAMPs 所激活。其中，NLRP1 炎症小体仅能识别炭疽致死毒素以及胞壁酰二肽；NLRC4 炎症小体仅会被鞭毛蛋白和胞壁酰二肽等 PAMP 所激发；AIM2 炎症小体已被证实可被内源性或者病原体衍生的双链 DNA（dsDNA）特异性激活。而 NLRP3 炎症小体的激活剂种类较为广泛，涵盖了活性氧（ROS）、线粒体 DAMP、细菌成孔毒素、细胞外 RNA 以及诸如尿酸单钠和胆固醇等结晶结构。这些炎症小体在激活后会招募 ASC 衔接子，NLR 或 AIM2 的信号域（PYD 或 CARD）通过同型相互作用与 ASC 相连接，进而形成 ASC 焦点。ASC 焦点会招募 procaspase - 1，促使 caspase - 1 被激活。procaspase - 1 发生自切割，形成并激活 caspase - 1 p10/p20 四聚体。Caspase - 1 激活后会裂解 proIL - 18 和 proIL - 1β，参与到 proIL - 18 和 proIL - 1β 的成熟过程，成熟后的细胞因子被释放到细胞外区域并引发炎症反应。此外，caspase - 1 激活还能够在质膜上形成 1.1 - 2.4nm 的孔道，这与细胞肿胀、裂解以及伴随促炎介质 HMGB1 和 IL - α 分泌所导致的细胞焦亡相关联。
不过，关于 caspase - 1 究竟是如何引发细胞焦亡的具体机制，当前尚未得到十分完善且令人满意的阐释。依据相关研究成果，gasdermin D（GSDMD）是 caspase - 1/4/5/11 的直接底物，能够被炎性 caspase 特异性裂解，在细胞焦亡的炎性 caspase 下游环节发挥着极为关键的作用。GSDMD 可在质膜上形成孔道，造成膜缺陷并致使胞质蛋白发生释放。同时，GSDMD 也会对成熟 IL - 1β 的分泌产生影响，但并不诱导其成熟过程。
非典型的炎症体的PATHWAY
非经典炎性体通路主要由人类中的 caspase - 11 以及 caspase - 4/5 所触发。其中，caspase - 11 能够识别并结合脂多糖（LPS），这种 LPS 可来源于革兰氏阴性菌或者宿主来源的氧化磷脂，一旦结合，便会直接激活 caspase - 11。被激活的 caspase - 11 不仅能够诱导细胞焦亡现象的发生，还可以通过裂解 GSDMD 来激活 caspase - 1。
GSDMD 是细胞焦亡的效应物
GSDMD 作为细胞焦亡的效应物，它是激活状态下的 caspase - 1/4/5/11 的底物，在被切割后会形成两个部分，即 GSDMD 的 N 端结构域（GSDMD - NT）与 GSDMD 的 C 端结构域（GSDMD - CT）。GSDMD - NT 能够连接到细胞膜上的磷脂酰肌醇、磷脂酸以及磷脂酰丝氨酸，进而触发寡聚化过程，最终导致孔道的形成。据相关报道，这些孔道的内直径为 15 纳米，外直径为 32 纳米，而 IL - 18 的直径仅为 4.5 纳米，所以其能够轻易地通过这些孔道。并且，GSDMD - CT 具有可溶性，被认为会返回到 GSDMD - NT 处，对其激活过程起到抑制作用。此前的研究表明，caspase - 1/4/5/11 的激活能够通过对 GSDMD 的裂解来触发细胞焦亡，而 caspase - 3 长久以来一直被视作细胞凋亡的重要标志。不过最近发现，caspase - 3 可以对 GSDME 产生影响并将其激活，从而导致细胞焦亡。
细胞焦亡属于一种炎症性半胱天冬酶依赖性的细胞死亡类型，其主要特征表现为孔道形成、细胞肿胀、质膜破裂以及细胞内物质的释放。Caspase - 1、4、5、11 均参与到细胞焦亡过程中，并且会被特定的炎症因子如双链 DNA 和入侵病原体所激活。炎症小体能够直接激活 caspase - 1，而 caspase - 1 则会裂解 GSDMD 以及 proIL - 18 和 proIL - 1β，由此形成膜孔，并促使 IL - 18 和 IL - 1β 从细胞质分泌到外部环境中，这便是典型的焦亡信号通路。在非经典炎性体通路里，caspase - 11/4/5 能够识别并结合细菌脂多糖，同样会作用于 GSDMD 以及 proIL - 18 和 proIL - 1β 的裂解过程。细胞焦亡可能与不同癌细胞的增殖和迁移有着紧密的联系。由于细胞焦亡能够促进癌细胞的炎性细胞死亡，并且抑制癌细胞的增殖和迁移，所以在癌细胞中发现一些焦亡性炎症小体的表达量有所降低。近期的研究主要聚焦于那些能够影响细胞焦亡炎症小体并且促进细胞焦亡的分子，这些分子包含了一些非编码 RNA 以及其他不同种类的分子，它们有望成为有效治疗不同癌症的靶点。像 GSDMD 这类炎症小体可能会成为某些癌症的独立预后生物标志物。然而，当前我们对于细胞焦亡在癌症中所起作用的理解还较为有限，并且这些分子究竟是如何具体影响癌细胞的机制也尚未完全明晰。因此，迫切需要对更多的分子，尤其是非编码 RNA 展开进一步的深入研究，同时确定非经典炎性体通路以及 GSDMD 的功能。未来关于阐明细胞焦亡机制的研究将会有助于提升我们对细胞焦亡在癌症生长和增殖过程中所起作用的认识，从而开发出更为有效的抗癌药物，这些药物能够靶向作用于焦亡炎症小体相关分子。
