鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）和腺癌（Adenocarcinoma，AC）是实体癌的两种主要组织学亚型，它们在发病率、治疗方法和预后方面存在显著差异。然而，由于SCC可以起源于形态相似的不同器官，因此转移性SCC的来源往往难以确定。为了更深入地理解这两种癌症类型之间的区别，特别是从蛋白质组学层面进行探究，本文将对一篇发表在Nature Communications上的重要文献进行详细解析。
一、研究背景与意义
人类实体癌症主要包括鳞状细胞癌和腺癌两种组织学亚型，这两种癌症在全球范围内造成了大量的发病率和死亡率。尽管通过更好的理解肿瘤形成进展的分子机制，腺癌的诊断和治疗方案已经取得了一定的进展，但转移性鳞状细胞癌的诊断指标和治疗晚期鳞状细胞癌的方法在很大程度上仍然不清楚。
鳞状细胞癌主要发生于单层扁平上皮，如肺、食道、上呼吸道或泌尿生殖系统等部位，其发生原因通常与暴露于某些危险因素有关，如人乳头瘤病毒（HPV）感染、EB病毒感染、吸烟或日晒等。虽然临床上对这些癌症有一定的认识，但鳞状细胞癌具有共同的组织学特征，如鳞状分化，这些特征对于预测转移发生时的起源位置是有限的。因此，确定转移性鳞状细胞癌的来源仍然是一个挑战。
此外，虽然有一些泛SCC的诊断标记，如P63，但由于其在其他肿瘤类型的反应性中较低，其特异性并不强。因此，迫切需要从蛋白质组学层面进行更深入的研究，以揭示鳞状细胞癌和腺癌之间的关键区别，并为转移性鳞状细胞癌的诊断和治疗提供新的思路。
二、研究方法与数据收集
本研究收集了来自初始治疗的SCC患者的333个原发性肿瘤样本，涵盖了10个常见SCC部位（鼻咽、口腔、喉咙、皮肤、食管、肺、宫颈、阴茎、阴道、会阴）和7个罕见SCC部位（甲状腺、胸腺、乳房、胰腺、胆囊、膀胱、肛门）。所有样本均来自复旦大学中山医院。
为了进行蛋白质组学分析，作者解析了肿瘤细胞占比大于80%的SCC区域，并在流式质谱分析仪上进行高分辨率分析。同时，作者还采用了组织芯片免疫组化策略进行验证研究。
此外，研究还比较了333个SCCs和一个独立的ACs人群（包括69个AC患者的7个部位：乳房、甲状腺、肺、胃、胰腺、胆囊和结肠）之间的功能差异。通过生物信息学分析，作者检测了SCCs和ACs之间的显著差异表达的蛋白，并进行了基因集富集分析（GSEA）以揭示显著富集的通路。
三、研究结果与发现
- SCCs与ACs的蛋白质组学特征比较
通过对SCCs和ACs的蛋白质组学特征进行比较，作者发现总共有1538个蛋白显著差异表达，其中643个蛋白在ACs中过表达，895个蛋白在SCCs中过表达。GSEA显示，AC富集的蛋白在通路中显著富集，这些观察结果表明SCCs和ACs之间的显著差异符合原始上皮组织的特性。
值得注意的是，AC富集通路细胞外基质（ECM）中的差异表达蛋白（DEPs）和葡萄糖代谢在ACs和SCCs中均显示出持续较差的预后值，这表明无论肿瘤组织学类型如何，肿瘤代谢状态和微环境都可能促进肿瘤发生和进展。相反，角化中的DEPs则发挥相反的作用，在SCCs中显示良好预后值，而在ACs中则不利。
此外，作者还构建了激酶、转录因子（TFs）和DEPs的调控网络，以进一步阐明ACs和SCCs之间差异的潜在机制。结果显示，参与ECM和糖代谢的ACs中富集的DEPs是由一个8激酶-8 TFs网络介导的，而角化是由11激酶-5 TFs网络介导的。
- 罕见鳞状细胞癌的蛋白质组学特征
为了研究病理参数（常见与罕见、分化、角化和细胞巢大小）如何影响蛋白质组和信号转导，作者在常见与罕见、低分化与中/高分化、中/低角化与高角化、小肿瘤窝与中/大肿瘤窝的患者中检查了DEPs。
PCA分析显示常见和罕见的鳞状细胞癌之间存在明显差异，表明在鳞状细胞癌的发生发展过程中存在显著的蛋白质组差异。罕见鳞状细胞癌与较差的病理特征呈正相关，包括分化不良、角化程度较低、细胞巢尺寸较小、间质炎症较低、免疫评分较低。然而，在罕见的鳞状细胞癌中意外地发现了较少的有丝分裂图。
Reactome通路富集分析显示，常见SCCs在角化、细胞粘附、皮肤发育和凋亡信号等通路中显著富集，而罕见SCCs富集的蛋白主要涉及脂质代谢、ECM组织、弹性纤维形成、胰岛素信号转导和维生素B5代谢等相关通路。特别是，PLIN1在罕见鳞状细胞癌中高表达，而在大多数常见鳞状细胞癌中未检测到。
作者还重点研究了常见和罕见鳞状细胞癌之间差异表达的TFs，并发现RUNX2和FOXO1在罕见鳞状细胞癌中过表达，并调节了大部分的TGs，表明在罕见鳞状细胞癌中具有优势的生物学功能。此外，RUNX2和FOXO1的蛋白丰度在罕见鳞状细胞癌中呈负相关。
- 鳞状细胞癌的蛋白质组簇及其与起源的关系
基因组和转录组信息已被用于将SCCs聚类成亚组，但基于蛋白质组的聚类研究还缺乏深入报道。本研究通过t-SNE分析和分级聚类，确定了4个与解剖部位显著相关的蛋白质组亚型，并显示了不同的蛋白质表达和信号转导模式。
这4个蛋白质组簇不仅显示了解剖特征，还可能提示SCC的差异起始。此外，作者还利用GENEMINIA对每个簇进行了激酶-TF网络分析，发现多个激酶可能被参与每个簇的主要通路的激酶所调控。
- 鳞状细胞癌的免疫亚型分析
基于推断细胞比例的共识聚类，作者鉴定出6种具有明显肿瘤微环境（TME）特征和预后的SCCs亚型，并以特定的细胞类型和通路优势来区分。这些亚型包括典型鳞状细胞（ClSq）、脂肪酸代谢（FaSq）、嗜碱性粒细胞（BaSq）、嗜中性粒细胞（NeSq）、嗜酸性粒细胞（EoSq）和免疫热型（IhSq）。
这些亚型在TME特征、通路和可药性方面存在显著差异。例如，FaSq肿瘤可能更多地依赖脂肪酸作为细胞基石来进行膜形成、能量储存和信号分子的产生，因此以脂肪酸代谢为靶点可能对这种亚型的鳞状细胞癌更具选择性。
- HPV相关的鳞状细胞癌特征
本研究还探讨了HPV感染对鳞状细胞癌的影响。通过对肛门生殖器鳞状细胞癌中HPV感染状态的检测和分析，作者发现HPV16感染可能导致肌醇磷酸分解代谢过程和免疫逃避，参与HPV16+ SCC的癌变。
- 肿瘤类型分类器的开发与验证
为了评估蛋白质组学分析在预测肿瘤起源部位方面的能力，作者开发了一个基于机器学习的分类器。该分类器在训练集和验证集中均表现出良好的敏感性和特异性（均为100%）。此外，作者还通过免疫组化在组织水平上检测了部分标志物的空间表达，进一步验证了蛋白质组学分析的准确性。
四、研究结论与展望
本研究利用蛋白质组学平台对泛SCC进行了系统和全面的分析，揭示了SCCs和ACs之间的关键区别，以及常见和罕见SCCs之间的差异。这些发现不仅增进了我们对鳞状细胞癌的理解，还为转移性鳞状细胞癌的诊断和治疗提供了新的思路。
未来的研究可以进一步探索这些差异表达的蛋白和通路在鳞状细胞癌发生和发展中的具体作用机制，以及针对这些靶点的潜在治疗方法。此外，还可以结合其他组学数据（如基因组和转录组数据）进行多组学联合分析，以更全面地揭示鳞状细胞癌的复杂性和异质性。
总之，本研究为鳞状细胞癌的研究和治疗提供了新的视角和思路，具有重要的科学意义和临床应用价值。通过不断深入的研究和探索，我们有望在未来实现对鳞状细胞癌的更有效管理和治疗。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| Rabbit anti-CPXM2 Polyclonal Antibody | abs138862-50ug | 50ug |
| Rabbit anti-PRKCE Polyclonal Antibody | abs136354-50ug | 50ug |
| FoxO1 (C29H4) Rabbit mAb | 2880S | 100ul |
| hRUNX2 MAb (Cl 23290 (100 ug) | MAB2006 | 100ug |
